Збільшення концентрацій і активностей антиоксидантів, збільшення в клітинному метаболізмі питомої ваги гліколізу, зниження кількості лімфоцитів у субпопуляціях. Порушення в імунній системі у хворих на рак грудної залози. Цілеспрямована супровідна терапія.
При низкой оригинальности работы "Зміни прооксидантно-антиоксидантної, імунної систем та їх корекція у хворих на рак грудної залози під час комбінованого лікування", Вы можете повысить уникальность этой работы до 80-100%
Незважаючи на прогрес у розвитку хірургічного, а також променевого методів лікування, частота повязаних із ними ускладнень у хворих на РГЗ залишається досить високою, що є істотною перешкодою для проведення максимально ефективної протипухлинної терапії. Розробка й застосування засобів супровідної терапії на основі фізіологічно активних речовин, що виробляються організмом і мають протекторний вплив на найбільш чуттєві його системи, є найбільше перспективними дослідженнями в цьому напрямку (И.А. Мета дослідження: Вивчити сполучені зміни основних імунобіохімічних показників у хворих на РГЗ II стадії під час комбінованого лікування для обґрунтування необхідності й оцінки ефективності застосування цілеспрямованої супровідної терапії. Вивчити стан прооксидантно-антиоксидантної системи у хворих на РГЗ II стадії під час комбінованого лікування. Оцінити вплив супровідної терапії з використанням препарату “Амніокор” на стан прооксидантно-антиоксидантної та імунної систем, клінічний перебіг захворювання у хворих на РГЗ II стадії під час комбінованого лікування.
Список литературы
За темою дисертації опубліковано 5 статей, а також 5 матеріалів і тез конференцій, отримано патент України.
Структура й обсяг дисертації
Дисертація викладена на 167 сторінках машинописного тексту, складається зі вступу, огляду літератури, чотирьох глав власних досліджень, заключення, висновків, списку літератури, що включає в себе 181 джерело, додатка А. Текст ілюстрований 25 таблицями, 1 малюнком.
ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріали і методи дослідження
У роботі представлені результати обстеження 90 жінок, хворих на РГЗ віком від 35 до 65 років, 49 з яких склали досліджувану групу, і 41 - контрольну. В усіх хворих була встановлена II стадія захворювання (T2N0M0, T2N1M0, T1N1M0), завдяки чому програма лікування у всіх пацієнток була однаковою. Вибір для дослідження пацієнток з II стадією захворювання зумовлений тим, що вона зустрічається у 65 % захворілих на РГЗ в Україні (А. Чешук, 1999). Більшість випадків захворювання була зареєстрована у віці від 46 до 60 років.
Розподіл хворих за системою TNM в обох групах був ідентичним.
Усі пацієнтки одержували комбіноване лікування по єдиній програмі: лікування починалося з передопераційної променевої терапії на апараті РОКУС-М на грудну залозу фракціями по 5 Гр щодня протягом 5 днів, сумарна осередкова доза складала 25 Гр У деяких хворих доза опромінення підводилася однократно в дозі 13 Гр (дози ізоеквівалентні). Разова осередкова доза на пахвові лімфовузли складала 4 Гр щодня протягом 5 днів, сумарна осередкова доза - 20 Гр, чи однократне опромінення в дозі 10 Гр (дози ізоеквівалентні). По закінченні передопераційної променевої терапії хворим проводили хірургічне лікування в обсязі радикальної мастектомії за Пейті - Діссоном. Через 2-3 тижні після операції, по загоєнню післяопераційної рані, проводили курс дистанційного опромінення на шляхи регіонарного лімфовідтоку фракціями по 2 Гр щодня 5 разів на тиждень (20 сеансів). Сумарна осередкова доза складала по 40 Гр на кожен лімфоколектор.
На фоні післяопераційної променевої терапії хворим проводили антиеметичну терапію: пацієнткам призначали церукал або метоклопрамід по 10 мг 2-3 рази на добу. Деякі хворі одержували навобан у дозі 5 мг/д.
Хворі досліджуваної групи (49 пацієнток) отримували в схемі супровідної терапії препарат “Амніокор” - комплекс фізіологічно активних речовин з молекулярною масою до 15 000 Д. Препарат зареєстрований Фармацевтичним комітетом України (№ реєстрації Р/98/17/22) як радіопротекторний засіб. Амніокор призначали внутришньомязово з 3-4-ї доби після операції у дозі 25 мг через день протягом 1,5 тижнів (5 інєкцій). Після цього робили перерву у введенні препарату до початку післяопераційної променевої терапії. Потім, після перерви, протягом післяопераційного курсу променевої терапії препарат вводили в дозі 25 мг внутришньомязово тричі на тиждень. Сумарна доза препарату складала 350 мг (14 інєкцій). Пацієнтки контрольної групи (41 хвора раком грудної залози) амніокор не отримували.
Дослідження проводили на етапі хірургічного лікування та під час променевої терапії незалежно від подальшої програми лікування.
Обстеження хворих на РГЗ проводили тричі - до початку лікування, на 2-3-ю добу після операції і наприкінці післяопераційної променевої терапії.
У звязку з тим, що програма лікування усіх хворих була однаковою, а проведення супровідної терапії у пацієнток досліджуваної групи починалося з 3-4-ї доби після операції, усі клініко-лабораторни данні хворих на РГЗ як до лікування, так і в ранньому післяопераційному періоді представлені єдиною групою.
В усіх хворих під час комбінованого лікування вивчали стан прооксидантної, антиоксидантної систем організму, клітинну, гуморальну ланки імунітету, фагоцитарну активність нейтрофілів, стан енергетичних процесів.
Концентрацію дієнових конюгатів (ДК) і малонового діальдегіду (МДА) визначали спектрофотометрично за методом І.Д. Стальної (1977). Інтенсивність біохемілюмінесценції (БХЛ) визначали за О.І. Журавльовим (1983) на біохемілюмінометрі ХЛМ1Ц-01. Активність церулоплазміну визначали за методом Г.О. Бабенка (1968). Активність каталази визначали за методом Баха і Зубкової (М.Д. Подильчак, 1967). Активність гаптоглобіну визначали за методом О.Г. Архипової (1988). Активність глутатіону визначали за методом W.W. Kay (М.И. Прохорова, 1982). Активність глутатіонпероксидази визначали за методом А.Р. Гаврилової (1986). Активність креатинфосфокінази (КФК) визначали за методом А.А. Брук, (1974). Активність гексокіназы (ГК) визначали за уніфікованою методикою (С.А. Нейфак, 1967).
При дослідженні імунного статусу пацієнтів, кількість Е-розеткоутворюючих Т-лімфоцитів (Е-РУК) визначали за реакціей спонтанного розеткоутворення з еритроцитами барана, а М-розеткоутворюючих Т-лімфоцитів (М-РУК) - з еритроцитами миші (А.Н. Чередеев, 1976). Підрахунок кількості Т-цитотоксичних/супресорів (Т-ц/с) проводили за методом термостабільних розеток (A. Olinescu, 1987). Рівень циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) визначали на СФ-46 (Ю.А. Гриневич, 1981). Рівні імуноглобулінів основних класів визначали за методом G. Mancini (1965). Фагоцитарну активність нейтрофілів оцінювали методом завершеного фагоцитозу (А.И. Кудрявицкий, 1985).
Результати дослідження і їх обговорення
Концентрація продуктів ПОЛ - ДК і МДА у хворих на РГЗ вірогідно (р<0,001) перевищувала концентрацію у здорових як до початку лікування, так і після видалення пухлини (табл. 1). Під час комбінованого лікування була відзначена тенденція до зниження цих показників, особливо виражена на фоні прийому амніокору. Концентрація ДК знизилась з 28,28±1,41 до 20,18±1,66 ммоль/л у хворих контрольної групи, та до 16,95±1,24 ммоль/л у хворих досліджуваної, при 13,61±1,15 ммоль/л у здорових. Концентрація МДА знизилась з 4,41±0,22 до 3,83±0,30 мкмоль/л у хворих контрольної групи, та до 3,34±0,22 мкмоль/л у хворих досліджуваної, при 2,64±0,18 мкмоль/л у здорових, що свідчить про зниження інтенсивності ПОЛ в цих хворих, особливо на фоні прийому амніокору.
У хворих на РГЗ до початку лікування інтенсивність спонтанної, люмінолзалежної і Н2О2-індукованої БХЛ була вірогідно нижчою (р < 0,001), ніж у здорових (табл. 1). У післяопераційному періоді відзначалася тенденція до їх зростання. Наприкінці комбінованого лікування у пацієнток, які отримували супровідну терапію з використанням препарату “Амніокор” відзначалось зростання інтенсивності БХЛ до показників, що статистично не відрізняються від показників здорових осіб. У той же час у пацієнток контрольної групи інтенсивність спонтанної БХЛ практично не змінилася, а інтенсивності люмінолзалежної і Н2О2-індукованої хоч і збільшилися, але в той же час залишилися вірогідно меншими, ніж у хворих досліджуваної групи.
Для оцінки стану антиоксидантної системи визначали концентрацію глутатіону, гаптоглобіну (табл. 1), активність ферментів: церулоплазміну, глутатіонпероксидази, каталази (табл. 2).
До початку лікування концентрація глутатіону у хворих на РГЗ була вірогідно (р<0,001) більшою порівняно з групою здорових (21,18±0,96 мг% - у хворих, 8,16±0,75 мг% - у здорових). Після операції відзначалося деяке зниження його концентрації. Наприкінці лікування ця тенденція збереглася. Причому у пацієнток досліджуваної групи концентрація глутатіону (13,08±0,18 мг%) була вірогідно (р<0,001) нижче і, відповідно, ближче до нормального показника, ніж у пацієнток контрольної групи (15,49±0,24 мг%).
Концентрація гаптоглобіну в первинних хворих на РГЗ була вище, ніж у здорових. Під час комбінованого лікування у хворих контрольної групи вона залишилася на колишньому рівні, у той же час у пацієнток, які приймали амніокор, знизилася до рівня показника здорових осіб.
Активність церулоплазміну у хворих на РГЗ до початку лікування (90,33±2,87 од. екст.) була вірогідно (р<0,001) вище, ніж у здорових (60,91±3,72 од. екст.) Протягом усього лікування його активність у хворих контрольної групи практично не змінилася. У той же час у пацієнток, які одержували під час лікування супровідну терапію із застосуванням амніокору, активність церулоплазміну наприкінці післяопераційної променевої терапії значно знизилася (до 73,72±5,36 од.екст.) і статистично не відрізнялася від показника здорових осіб.
У хворих на РГЗ активність глутатіонпероксидази при первинному обстеженні була вищою (р<0,001), ніж у здорових. Після операції значних змін в активності ферменту не фіксувалося. Наприкінці комбінованого лікування відзначалося зниження активності глутатіонпероксидази в обох групах хворих, аж до нормальних показників на фоні прийому амніокору.
Активність каталази в крові обстежених хворих до початку лікування була вірогідно вищою (р<0,001), ніж у здорових. У післяопераційному періоді істотних змін активності цього ферменту у хворих на РГЗ не відзначалося. Наприкінці післяопераційної променевої терапії у пацієнток контрольної групи активність каталази залишилася практично на вихідному рівні, а у хворих досліджуваної - знизилася до показника, що статистично не відрізняється від показника здорових.
Зниження інтенсивності ПОЛ, більш виражене в хворих, які одержували супровідну терапію з використанням амниокору, супроводжувалося зниженням антирадикальної активності (до нормалізації показників). Відзначений на цьому фоні ріст інтенсивності спонтанної, люминол-, і Н2О2-залежной БХЛ, особливо на тлі прийому амниокору, є слушним моментом і свідчить про нормалізацію прооксидантно-антиоксидантного гомеостазу.
Для виявлення змін в енергетичних процесах були вивчені активності ферментів - креатинфосфокінази (КФК) і гексокінази (ГК) (табл. 2).
Активність КФК у хворих на РГЗ до початку лікування була вірогідно знижена (р<0,001) порівняно з показником у здорових. На 2-3-ю добу після операції була відзначена тенденція до посилення активності ферменту. Наприкінці проведеного лікування відзначалось значне підвищення активності КФК в обох групах хворих, більш виражене у пацієнток, що отримували амніокор (р<0,001).
У хворих на РГЗ при первинному обстеженні виявлене значне вірогідне (р<0,001) збільшення активності ГК у порівнянні зі здоровими. Під час лікування у хворих контрольної групи активність ферменту практично не змінилася. На противагу контрольній групі, у хворих, які одержували під час протипухлинного лікування супровідну терапію із застосуванням амніокору, активність ГК наприкінці лікування знизилася і була вірогідно нижчою, ніж у хворих контрольної групи.
Таблиця 1
Концентрація ДК, МДА, інтенсивність БХЛ, концентрація глутатіону, гаптоглобіну в сироватці крові у хворих на РГЗ під час комбінованого лікування (М ± m)
Показник Здорові (n=47) Хворі на РГЗ
До лікування (n=90) Після операції (n=90) Наприкінці лікування досліджувана група (n=49) контрольна група (n=41)
Диєнові конюгати (ммоль/л) 13,61±1,15 28,28±1,41 р < 0,001 25,03±0,89 р < 0,001 16,95±1,24 р1 < 0,001 р2< 0,001 20,18±1,66 р < 0,01 р1 < 0,01 р2 < 0,02
Малоновий діальдегід (мкмоль/л) 2,64±0,18 4,41±0,22 р < 0,001 3,98±0,04 р < 0,001 3,34±0,22 р < 0,02 р1 < 0,01 р2 < 0,01 3,83±0,30 р < 0,001
Спонтанна БХЛ (І-імп/10 с) 82,3±6,5 58,6±1,60 р < 0,001 63,2±1,83 р < 0,01 67,6±4,82 61,0±2,38 р < 0,01
Глутатіон (мг%) 8,16±0,75 21,18±0,96 р < 0,001 18,48±1,03 р < 0,001 13,08±0,18 р < 0,001 р1 < 0,001 р2 < 0,01 15,49±0,24 р < 0,001 р1 < 0,001 р2 < 0,01 р* < 0,001
Гаптолобін (г/л) 1,22±0,08 2,66±0,30 р < 0,001 2,39±0,26 р < 0,001 1,85±0,31 2,85±0,04 р < 0,001 р* < 0,01
Примітка. Відмінності вірогідні у порівнянні: р - з показником здорових донорів; р1 - з аналогічним показником до початку лікування; р2 - з аналогічним показником у ранньому післяопераційному періоді; р* - між показниками досліджуваної і контрольної груп
Таблиця 2
Активність антиоксидантних ферментів, креатинфосфокіназы та гексокінази у хворих на РГЗ під час комбінованого лікування (М ± m)
Показник Здорові (n=47) Хворі на РГЗ
До лікування (n=90) Після операції (n=90) Наприкінці лікування досліджувана група (n=49) контрольна група (n=41)
Церулоплазмін (од. екстинції.) 60,91±3,72 90,33±2,87 р < 0,001 85,64±0,54 р < 0,001 73,72±5,36 р1 < 0,01 р2 < 0,01 86,23±0,51 р < 0,001 р* < 0,05
Глутатіонпероксидаза (ммоль Глу-SH/ мл) 10,41±0,72 19,24±0,91 р < 0,001 19,56±0,90 р < 0,001 12,67±0,99 р1 < 0,001 р2 < 0,001 17,80±0,20 р <0,001 р* < 0,001
Каталаза (мккат/л) 23,40±1,21 35,18±1,86 р < 0,001 32,25±1,64 р < 0,001 26,69±1,59 р1 < 0,01 р2 < 0,05 32,08±1,62 р < 0,001 р* < 0,02
Креатин-фосфо-кіназа (ммоль/ (г?л) 0,296±0,012 0,144±0,01 р < 0,001 0,140±0,004 р < 0,001 0,204±0,008 р < 0,001 р1 < 0,001 р2 < 0,001 0,156±0,006 р < 0,001 р2 < 0,02 р* < 0,001
Гексокіназа (мккат/(л?с)) 36,50±2,18 64,92±,97 р < 0,001 61,71±1,05 р < 0,001 49,27±1,00 р < 0,001 р1 < 0,001 р2 < 0,001 61,70±1,44 р < 0,001 р* < 0,001
Примітка. Відмінності вірогідні у порівнянні: р - з показником здорових донорів; р1 - з аналогічним показником до початку лікування; р2 - з аналогічним показником у ранньому післяопераційному періоді; р* - між показниками досліджуваної і контрольної груп
Це може свідчити про перебудову клітинного метаболізму у хворих на РГЗ на шлях гліколізу з поступовою нормалізацією протягом лікування з використанням амніокору.
Одним з найважливіших факторів підтримки гомеостазу є імунна система.
Кількість лейкоцитів у хворих на РГЗ, незначно знижена з самого початку захворювання, під час протипухлинного лікування вірогідно (р<0,001) зменшилася в обох групах хворих порівняно зі здоровими (табл.3). Але у хворих, які приймали під час лікування амніокор, кількість лейкоцитів була вірогідно (р<0,001) вище, ніж у пацієнток контрольної групи.
У хворих на РГЗ контрольної групи під час комбінованого лікування спостерігалося вірогідне (р<0,001) зниження абсолютної кількості лімфоцитів. Цей же показник у хворих, які одержували в схемі супровідної терапії амніокор, залишився на вихідному рівні (табл. 3).
До початку лікування у хворих на РГЗ відзначалося вірогідне (р<0,001) зниження абсолютної кількості Е-РУК порівняно зі здоровими (табл. 3). У хворих, які одержували на тлі протипухлинного лікування препарат “Амніокор”, показник залишився на вихідному рівні. На противагу цьому, у хворих контрольної групи простежувалось зниження абсолютної кількості Е-РУК на фоніі проведеної післяопераційної променевої терапії з вірогідною (р<0,001) відмінністю порівняно з показником у хворих досліджуваної групи.
Рівень Т-ц/с у хворих на РГЗ до початку лікування (20,80±0,28%) був вірогідно (р<0,001) вищим, ніж у здорових (17,42±0,63%) (табл. 3). Під час лікування у жінок контрольної групи відзначалося вірогідне (р<0,001) збільшення кількості Т-ц/с до рівня 24,70±0,55%. Причому цей показник був вищим, ніж у здорових і хворих досліджуваної групи. У той же час у пацієнток, які одержували супровідну терапію з застосуванням амніокору, рівень Т-ц/с, навпаки, знизився до 19,20±0,38%, і був вірогідно нижчим, ніж на попередніх етапах обстеження.
Що стосується абсолютної кількості М-РУК, то при первинному дослідженні виявлене зниження (р<0,001) цього показника в обстежених хворих порівняно з групою здорових, однак це зниження було в межах фізіологічних коливань (табл. 3). У ранньому післяопераційному періоді відзначалося деяке підвищення абсолютної кількості М-РУК, що зумовлено операційним стресом. Наприкінці проведеного лікування відзначалося зниження цих показників в обох групах. Але якщо у хворих, які одержували на тлі основного лікування амніокор, відбулася нормалізація абсолютної кількості М-РУК, то в контрольній групі спостерігалося його вірогідне (р<0,001) зниження.
У хворих на РГЗ відзначалося вірогідне (р<0,001) збільшення рівня ЦІК до 179,80±3,49 од. порівняно з групою здорових (86,05±5,16 од.). На 2-3-ю добу після операції рівень ЦІК порівняно з вихідним у хворих на РГЗ значно знизився(р<0,001), при цьому він статистично не відрізнявся від рівня ЦІК у здорових і досяг 96,40±1,89 од. (табл. 4).
Таблиця 3
Кількість лейкоцитів, лімфоцитів, їх Є- та М-РУК субпопуляцій, кількість Т-цитотоксичних/супресорів у хворих на РГЗ під час комбінованого лікування (М ± m)
Показник Здорові (n=47) Хворі на РГЗ
До лікування(n=90) Після операції (n=90) Наприкінці лікування досліджувана група (n=49) контрольна група (n=41)
Т-ц/с (%) 17,42±0,63 20,80±0,28 р < 0,001 22,20±0,30 р < 0,001 р1 < 0,001 19,20±0,38 р < 0,02 р1 < 0,01 р2 < 0,001 24,70±0,55 р < 0,001 р1 < 0,001 р2 < 0,001 р* < 0,001
Примітка. Відмінності вірогідні у порівнянні: р - з показником здорових донорів; р1 - з аналогічним показником до початку лікування; р2 - з аналогічним показником у ранньому післяопераційному періоді; р* - між показниками досліджуваної і контрольної груп
Таблиця 4
Концентрація циркулюючих імунних комплексів, показники фагоцитозу в хворих на РГЗ під час комбінованого лікування (М ± m)
Показник Здорові (n=47) Хворі на РГЗ
До лікування (n=90) Після операції (n=90) Наприкінці лікування досліджувана група (n=49) контрольна група (n=41)
ІЗФ (умовн. од.) 1,3±0,08 0,86±0,02 р < 0,001 0,84±0,01 р < 0,001 0,84±0,02 р < 0,001 0,78±0,02 р < 0,001 р1 < 0,01 р2 < 0,05
Примітка. Відмінності вірогідні у порівнянні: р - з показником здорових донорів; р1 - з аналогічним показником до початку лікування; р2 - з аналогічним показником у ранньому післяопераційному періоді; р* - між показниками досліджуваної і контрольної груп
Це зумовлено тим, що в результаті хірургічного втручання була вилучена пухлина, яка є могутнім джерелом антигенів в організмі хворого. Наприкінці післяопераційної променевої терапії рівень ЦІК у пацієнток, які одержували амніокор, знизився до 88,60±2,54 од., що статистично не відрізнялось від показника здорових. У той же час наприкінці лікування рівень ЦІК у хворих контрольної групи значно збільшився до 198,70±6,51 од.
Концентрації імуноглобулінів G та A як до, так і під час лікування знаходилася в межах фізіологічної норми. Та ж картина спостерігалася з концентрацією Ig М. Єдиною відмінністю було зниження концентрації Ig М наприкінці комбінованого лікування у пацієнток контрольної групи, імовірно, повязане з його споживанням на утворення ЦІК.
При оцінці фагоцитарної активності нейтрофілів встановлено, що їх абсолютна кількість у первинних хворих на РГЗ не відрізнялася від такої у здорових осіб (табл. 4). У ранньому післяопераційному періоді у хворих на РГЗ чинилося незначне збільшення кількості фагоцитуючих нейтрофілів (ФН). Наприкінці післяопераційного опромінення абсолютна кількість ФН у досліджуваній групі хворих знизилася до вихідного рівня. В той же час у пацієнток контрольної групи відбулося значне зниження ФН, показник яких був вірогідно (р<0,001) нижчим, ніж у здорових донорів і на попередніх етапах обстеження, а також у пацієнток досліджуваної групи.
Якщо фагоцитарне число (ФЧ) у хворих на РГЗ до початку лікування хоча і було вірогідно (р<0,001) нижчим, ніж у здорових, але всеж-таки знаходилося в межах норми, то в післяопераційному періоді у хворих на РГЗ спостерігалося його деяке збільшення. Наприкінці лікування показник ФЧ у хворих, що одержували амніокор, вірогідно (р<0,001) підвищився порівняно з попередніми етапами обстеження і вже статистично не відрізнявся від аналогічного у здорових осіб, що свідчить про збільшення в них поглинальної здатності нейтрофілів. У той же час у хворих контрольної групи, навпаки, відбулося вірогідне зниження цього показника.
Бактерицидна ємність крові (БЄК), що характеризує поглинальну здатність нейтрофілів, до початку лікування у обстежених хворих на РГЗ хоча і знаходилася на нижній межі норми, але разом з цим мала вірогідні (р<0,001) розходження зі здоровими. Після хірургічного втручання відзначалося підвищення БЄК, яка сягала показника здорових, але наприкінці променевої терапії в обох групах хворих на РГЗ вона знову знижувалася.
Бактерицидна активність нейтрофілів (БАН), що характеризує їх перетравлюючу здатність, як до початку лікування, так і в ранньому післяопераційному періоді у хворих на РГЗ не мала статистично вірогідних відмінностей порівняно з групою здорових. Наприкінці післяопераційного опромінення БАН у хворих, які одержували амніокор, вірогідно (р<0,001) підвищилася порівняно з попередніми етапами обстеження і показником здорових. У той же час у хворих, які складали контрольну групу, відзначалося вірогідне (р<0,001) зниження цього показника щодо здорових, попередніх етапів і досліджуваної групи хворих на фоніі проведеного протипухлинного лікування, особливо його променевого етапу.
При розрахунку індексу завершеності фагоцитозу (ІЗФ), його показник до початку лікування у хворих на РГЗ був вірогідно (р<0,001) нижчим, ніж у здорових, і не змінився після проведеного хірургічного етапу лікування. Наприкінці лікування ІЗФ у хворих, які одержували амніокор, залишився на вихідному рівні. У той же час, у хворих контрольної групи відзначалося достовірне зниження цього показника порівняно з досліджуваною групою й аналогічним показником на попередніх етапах обстеження.
З метою виявлення взаємозвязків між імунобіохімічними показниками був проведений кореляційний аналіз. На всіх етапах обстеження імунобіохімічні кореляційні взаємозвязки у хворих на РГЗ II стадії мали загальні тенденції, на підставі чого можна припустити, що вони відбивають основні патогенетичні механізми підтримки в них гомеостазу.
Прямий кореляційний взаємозвязок відзначався між концентрацією продуктів ПОЛ і концентраціями й активностями деяких антиоксидантів - гаптоглобіна та церулоплазміна. З цього випливає, що у хворих на РГЗ була збережена компенсаторна здатність до мобілізації антиоксидантної ланки у відповідь на посилення в них ПОЛ.
Встановлено прямий кореляційний звязок між концентрацією продуктів ПОЛ й активністю ключового ферменту гліколізу - гексокінази. Це явище може свідчити про те, що при зростанні концентрацій у клітині токсичних продуктів ПОЛ її метаболізм перебудовується на шлях гліколізу.
Оцінюючи звязки між змінами біохімічних і імунологічних показників встановлено, що абсолютна кількість Е-РУК мала зворотний кореляційний звязок із продуктами ПОЛ, що свідчить про їхній вплив на цю субпопуляцію лімфоцитів. У той же час був виявлений прямий кореляційний звязок між концентраціями продуктів ПОЛ і кількістю Т-ц/с. Тобто, підвищення концентрацій продуктів ПОЛ може розглядатися як сигнал на активацію Т-ц/с. Виявлено зворотний кореляційний звязок між концентраціями продуктів ПОЛ і ФЧ - показником, що характеризує поглинальну здатність нейтрофілів. Між концентрацією продуктів ПОЛ і концентрацією ЦІК відзначений прямий кореляційний звязок.
Також прямий кореляційний звязок встановлено між концентрацією ЦІК і гаптоглобіну, кількістю Т-ц/с і концентрацією церулоплазміну, а між фагоцитарним числом та концентрацією церулоплазміну - зворотний.
Таким чином, збільшення концентрацій продуктів ПОЛ впливає на Е-РУК субпопуляцію лімфоцитів і в той же час є пусковим чинником для активації і збільшення кількості Т-ц/с. Це може розглядатися як сприятливий процес, оскільки посилення цитотоксичних реакцій призводить до більш фізіологічного, ніж некроз, процесу - апоптозу клітини. Посилена елімінація клітин по шляху апоптозу не вимагає підвищення активності нейтрофілів, що природно супроводжується деяким зниженням їхньої поглинальної здатності. Зниження поглинальної здатності нейтрофілів також пояснюється компенсаторно збільшеною активністю антиоксидантів, що перешкоджає дії токсичних продуктів ПОЛ на клітину.
Наявність такого сильного антигену, як злоякісна пухлина, з одного боку, і повязане зі злоякісним ростом збільшення продуктів ПОЛ, з іншого, веде до збільшення кількості ЦІК, що свідчить про адекватність реагування імунної системи у досліджуваних хворих.
Загальний стан хворих під час проведеного лікування оцінювалося за шкалою ВООЗ (Д.С. Мечев, 2000).
При первинному обстеженні в усіх пацієнток загальний стан за шкалою ВООЗ оцінювався 0-м ступенем. З цього випливає, що у хворих на РГЗ II стадії ракова хвороба ще не викликає порушень загального стану. На 2-3-ю добу після операції з передопераційною променевою терапією 0-го та 1-го ступеня оцінки порушення загального стану не було в жодної хворої, що, у першу чергу, зумовлено операційною травмою; 2-й ступінь був зафіксований у 36 хворих (40,00 ± 5,16 %), 3-й - у 54 (60,00 ± 5,16 %). Ні в однієї пацієнтки не відзначався 4-й ступінь. Післяопераційної летальності в хворих з даною патологією не фіксувалося.
Наприкінці проведеного протипухлинного лікування у пацієнток досліджуваної групи, які приймали амніокор, 0-й ступінь порушення загального стану відзначався в 36,73 ± 6,89 %, що було в 2 рази більше і відповідно вірогідно (р<0,05) відрізнялося від показника хворих контрольної групи, у яких 0-й ступінь був зафіксований у 17,07 ± 5,88 % випадків. В той же час 1-й ступінь був зафіксований у хворих досліджуваної групи в 59,19 ± 7,02 % і в 63,42 ± 7,52 % випадків у хворих контрольної групи, тобто однаково часто. Кількість випадків реєстрації 2-го ступеня порушення загального стану хворих на РГЗ наприкінці лікування в досліджуваній групі хворих склала 4,08 ± 2,83 %, що було вірогідно (р < 0,05) нижчим, ніж у контрольній групі (19,51 ± 6,19 %).
Таким чином, у хворих на РГЗ, які приймали від час комбінованого лікування препарат “Амніокор”, відзначалося вірогідне поліпшення загального стану наприкінці лікування порівняно з хворими контрольної групи.
Під час післяопераційного опромінення у хворих досліджуваної групи практично не спостерігалося місцевих променевих реакцій. В той же час у 63 % хворих контрольної групі на фоні променевої терапії відзначалися променеві реакції у вигляді гіперемії, набряклості шкіри, в звязку з чим в 1 випадку було зроблено перерву у променевій терапії на декілька днів.
З усього вищевикладеного випливає, що у хворих на РГЗ II стадії відбуваються значні зміни метаболізму, які характеризуються збільшенням ПОЛ, а також збільшенням у метаболізмі питомої ваги гліколізу. На даній стадії пухлинного процесу організм ще здатний адекватно реагувати на збільшення ПОЛ компенсаторним підвищенням активності основних антиоксидантів. З боку імунної системи у відповідь на збільшення ПОЛ, викликане злоякісним процесом, відбувається активація і збільшення кількості Т-ц/с, що приводить до посилення елімінації пухлинних і ушкоджених продуктами ПОЛ клітин. У відповідь на циркуляцію пухлино-асоційованих антигенів підсилюється їх звязування з утворенням ЦІК.
Видалення пухлини веде до сприятливих змін в організмі на біохімічному рівні, сприяє нормалізації в системі імунітету. Відзначається тенденція до зниження ПОЛ. З боку імунної системи відбувається значне зниження рівня ЦІК. Це повязано з припиненням надходження в кровоносне русло пухлино-асоційованих антигенів.
На тлі післяопераційної променевої терапії на біохімічному рівні в усіх обстежених хворих відбуваються визначені зміни. Але ступінь їх виразності в кожній групі була різною. Оскільки опромінення є індуктором ПОЛ, концентрація його продуктів і активність антиоксидантних ферментів у пацієнток, які не одержували супровідної терапії з використанням препарату “Амніокор”, знаходилися на більш високому рівні, ніж у пацієнток досліджуваної групи. Це може свідчити про антирадикальну активність амніокору. З боку імунної системи також спостерігалися деякі прояви побічної дії променевої терапії - у пацієнток контрольної групи відзначалася помірна лейкопенія і звязана з нею лімфо- і нейтропенія. Менша кількість лейкоцитів, лімфоцитів і їх субпопуляцій, а також нейтрофілів у хворих контрольної групи порівняно з досліджуваною, ймовірно, зумовлена імунотропною дією препарату. Діаметрально протилежна ситуація у хворих досліджуваної і контрольної груп спостерігалась при визначенні рівня ЦІК. Променева енергія здатна ушкоджувати клітини, що супроводжується аутолизом. Продукти аутолиза, звязуючись з імуноглобулінами, утворюють ЦІК. Природним є підвищення концентрації ЦІК на фоні променевої терапії, що і спостерігалося у хворих контрольної групи. Це свідчить про адекватне реагування імунної системи на надходження антигенів. Зниження рівня ЦІК у пацієнток, що одержували амніокор, може свідчити про радіопротекторну властивість препарату і його участь в звязуванні та виведенні продуктів аутолиза. Підвищення поглинальної здатності нейтрофілів до рівня здорових у пацієнток, які одержували амніокор, з урахуванням кореляційних взаємозвязків відбиває нормалізацію в прооксидантно-антиоксидантній системі і може слугувати підтвердженням імунотропної дії препарату. Не виключено, що під впливом супровідної терапії з використанням препарату “Амніокор”, виведення продуктів аутолизу відбувалося за рахунок активації фагоцитозу. Зниження кількості Т-ц/с у пацієнток досліджуваної групи на фоні променевої терапії порівняно з показником у хворих контрольної, з урахуванням кореляції з ПОЛ, може свідчити про зниження дії на клітину вільних радикалів, тобто про антирадикальну дію препарату.
Проведення супровідної терапії з використанням препарату “Амніокор” у більшості випадків попереджає розвиток або сприяє помякшенню місцевих і загальних променевих реакцій, поліпшує якість життя хворих під час комбінованого лікування.
ВИСНОВКИ
1. У хворих на РГЗ II стадії до лікування виявлені значні порушення в про-, антиоксидантній системі, які виражаються в підвищенні концентрації продуктів ПОЛ в 2 рази і збільшенні концентрації і активності основних антиоксидантів у 1,5-2, рази, що супроводжуються збільшенням у клітинному метаболізмі питомої ваги гліколізу, що зумовлює появу взаємозалежних змін у стані імунної системи - зниження кількості лімфоцитів у субпопуляціях, збільшення кількості Т-ц/с на 23 %, підвищення рівня ЦІК більш ніж у 2 рази.
2. Променева терапія, яка проводиться в післяопераційному періоді у хворих на РГЗ II стадії, впливає на ПОЛ, збільшує порушення в імунній системі, що визначає необхідність проведення цілеспрямованої супровідної терапії.
3. Супровідна терапія з використанням препарату “Амніокор” у хворих на РГЗ II стадії веде до нормалізації рівноважних взаємин у про-, антиоксидантній системі - зниженню концентрації продуктів ПОЛ в 1,3 - 1,7 рази, що на 14 - 17 % більше, ніж у групі контролю; зниженню в 1,3 - 1,6 рази концентрації і активності основних антиоксидантів, що виражено значніше (на 20 - 60 %), ніж у хворих контрольної групи наприкінці променевого лікування.
4. Під час комбінованого лікування застосування препарату “Амніокор” запобігає розвитку вираженої лейко- і лімфопенії, зберігає активність системи фагоцитозу, що сприяє зниженню рівня ЦІК у 2 рази.
5. Застосування супровідної терапії з використанням препарату “Амніокор” у хворих на РГЗ II стадії під час комбінованого лікування сприяє поліпшенню якості їхнього життя - зростанню реєстрації 0-го ступеню з 17 до 36 % і зниженню в 5 разів частоти реєстрації 3-го ступеню порушення загального стану хворого по шкалі ВООЗ порівняно з контрольною групою, знижує частоту виникнення і сприяє помякшенню місцевих променевих реакцій, що дозволяє провести лікування в повному обсязі.
СПИСОК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ
1. Мужичук О.В. До впливу супровідної терапії препаратом “Амніокор” на стан імунної системи при комбінованому лікуванні хворих на рак грудної залози // Вісник фармації. - 2001. - №3. - С.181-182
2. Мужичук О.В. Вплив супровідної терапії препаратом “Амніокор” на стан перекісного окислення ліпідів при комбінованому лікуванні хворих на рак грудної залози. // Ліки - людині. - 2001. - Т.XVI. - № 1-2. - С.375-378.
3. Афанасьева Н.И., Мужичук А.В. Особенности состояния антиокислительной системы организма у больных раком грудной железы в процессе комбинированного лечения, и на фоне сопроводительной терапии препаратом “Амниокор”. // Ліки - людині. - 2002. - Т.XVII. - № 2. - С.13-17.
Особистий внесок дисертанта: вивчено зміни активності основних антиоксидантів у хворих на РГЗ під час хірургічного етапу лікування.
4. Мужичук О.В., Афанасьєва Н.І. Вплив супровідної терапії препаратом “Амніокор” на стан перекісного окислення ліпідів та антиоксидантну активність у хворих на рак грудної залози при комбінованому лікуванні // Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім П.Л. Шупика. - 2002. - Вип.11. - Книга 2. - С.249-254.
Особистий внесок дисертанта: вивчено зміни ПОЛ та зміни активності основних антиоксидантів у хворих на РГЗ під час хірургічного етапу лікування.
5. Стариков В.И., Мужичук А.В. Оценка качества жизни больных раком грудной железы в процессе комбинированного лечения, в том числена фоне сопроводительной терапии препаратом “Амниокор” //Врачебная практика.- 2002.- №6.- С.25-27.
Особистий внесок дисертанта: вивчено якість життя хворих на РГЗ на різних етапах протипухлинного лікування
6. Патент № 55032 А Україна, UA МПК А 61N 5/10, A61 K 31/00 Спосіб комбінованого лікування хворих на рак грудної залози / Мужичук О.В., Старіков В.І., Афанасьєва Н.І. Заявл.17.06 2002 р. Опубл. 17.03.2003 р. Бюл. № 3
Вы можете ЗАГРУЗИТЬ и ПОВЫСИТЬ уникальность своей работы
