Зміни біоелектричної активності серця під впливом антрациклінів та способи їх корекції - Автореферат

Антрациклінові антибіотики являють собою групу ефективних протипухлинних препаратів, які широко застосовуються у сучасній онкогематологічній практиці для лікування гемобластозів, лімфопроліферативних захворювань і злоякісних новоутворень різних локалізацій (Hensley M., 2000). Мета і задачі дослідження - на підставі вивчення змін біоелектричної активності серця під впливом різних кумулятивних доз антрациклінових антибіотиків розробити методи по корекції виявлених порушень для зниження частоти і тяжкості ушкоджень серця під час терапії цими цитостатиками. Визначити зміни біоелектричної активності серця під впливом антрациклінових антибіотиків за даними стандартної і динамічної ЕКГ. Встановити взаємозвязок між функціональним станом ендотелію та змінами біоелектричної активності серця у хворих, які отримували різні кумулятивні дози антрациклінів. Проведені дослідження і отримані результати дозволяють рекомендувати диференційоване призначення верапамілу і пропранололу для корекції ББІМ і збільшеної дисперсії реполяризації шлуночків хворим, які отримували різні кумулятивні дози антрациклінових антибіотиків.Серед обстежених 56 (31 чоловік і 25 жінок у віці 22,9±5,2 роки) чоловік мали низькі (менше 550 мг/м2, у середньому 295,0±169,3 мг/м2) кумулятивні дози антрациклінів; 51 (28 чоловіків і 23 жінок у віці 23,8±6,1 роки) пацієнт отримав високі (більше 550 мг/м2, у середньому 982,1±300,4 мг/м2) сумарні дози цитостатиків. Одночасно з антрациклінами до складу схем поліхіміотерапії входили інші цитостатики, однак, за відомостями літератури (Булкина З.П., 1997), ці препарати або не мають кардіотоксичності, або їх вплив на серцево-судинну систему у використаних дозуваннях був незначним. До групи контролю увійшли 40 порівнянних за статтю, віком і площею поверхні тіла здорових молодих людей (21 чоловік і 19 жінок у віці від 18 до 32 років, середній вік 23,3±3,1 роки), які не мали факторів ризику ІХС і захворювань серцево-судинної системи в анамнезі. Після вихідного обстеження 90 пацієнтів (49 чоловіків і 41 жінка, середній вік 22,4±4,9 роки, кумулятивна доза антрациклінів 687,8±352,4 мг/м2), у яких у процесі добового моніторування ЕКГ було виявлено ішемічно значущу депресію сегмента ST, було поділено на дві порівнянні групи. Здатність верапамілу і пропранололу відвертати гострі кардіотоксичні ефекти антрациклінів оцінювали за даними повторного добового моніторування ЕКГ 20 хворих, яким за 60 хвилин до наступного введення цитостатиків призначався верапаміл (n=10) дозою 40 мг одноразово або пропранолол (n=10) у тому самому дозуванні.На підставі вивчення змін біоелектричної активності серця під впливом різних кумулятивних доз антрациклінів розроблені способи медикаментозної корекції з диференційованим використанням верапамілу та пропранололу, що дозволяє знизити частоту і тяжість ушкоджень серця при хіміотерапії антрациклінами. Зміни біоелектричної активності серця під впливом антрациклінових антибіотиків включають зменшення вольтажу зубців комплексу QRS, збільшення ектопічної активності і дисперсії реполяризації шлуночків за даними стандартної ЕКГ спокою, тахікардію і безбольову ішемічно значущу депресію сегмента ST за даними добового моніторування. В основі механізму виникнення більшості епізодів ББІМ у хворих, які отримали високі (більш 550 мг/м2) сумарні дози цитостатиків, є порушення регуляції тонусу дрібних гілок коронарних артерій. Антрацикліни викликають порушення вазорегулюючої функції ендотелію, що виявляється недостатньою релаксацією або констрикцією плечової артерії у відповідь на прискорення кровотоку. В умовах експерименту вплив антрациклінових антибіотиків на міокард щурів призводить до тяжких порушень у системі коронарного кровообігу, які полягають в ушкодженні ендотелію судин, спазмі артерій, вираженому повнокровї вен і капілярів з виникненням діапедезних крововиливів, сладж-феномені.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

На підставі вивчення змін біоелектричної активності серця під впливом різних кумулятивних доз антрациклінів розроблені способи медикаментозної корекції з диференційованим використанням верапамілу та пропранололу, що дозволяє знизити частоту і тяжість ушкоджень серця при хіміотерапії антрациклінами.

Зміни біоелектричної активності серця під впливом антрациклінових антибіотиків включають зменшення вольтажу зубців комплексу QRS, збільшення ектопічної активності і дисперсії реполяризації шлуночків за даними стандартної ЕКГ спокою, тахікардію і безбольову ішемічно значущу депресію сегмента ST за даними добового моніторування.

Під дією невеликих (менш 550 мг/м2) кумулятивних доз антрациклінів ББІМ має чіткий тахізалежний характер. В основі механізму виникнення більшості епізодів ББІМ у хворих, які отримали високі (більш 550 мг/м2) сумарні дози цитостатиків, є порушення регуляції тонусу дрібних гілок коронарних артерій.

Антрацикліни викликають порушення вазорегулюючої функції ендотелію, що виявляється недостатньою релаксацією або констрикцією плечової артерії у відповідь на прискорення кровотоку. При цьому ендотеліальна дисфункція, зумовлена застосуванням антибіотиків антрациклінового ряду, є однією з можливих причин розвитку ББІМ у обстеженій категорії пацієнтів.

В умовах експерименту вплив антрациклінових антибіотиків на міокард щурів призводить до тяжких порушень у системі коронарного кровообігу, які полягають в ушкодженні ендотелію судин, спазмі артерій, вираженому повнокровї вен і капілярів з виникненням діапедезних крововиливів, сладж-феномені. Ушкодження ендотелію включають його потовщення і відшарування з утворенням випинань, звужуючих просвіт судини.

Морфологічні зміни кардіоміоцитів під впливом антрациклінів коливаються від дистрофії до некрозу з формуванням ділянок дрібно- і великовогнищевого кардіосклерозу. Тяжкість указаних змін залежить від режиму введення цитостатиків і зростає в міру збільшення їх кумулятивної дози.

Верапаміл і пропранолол істотно зменшують тяжкість ББІМ і нормалізують дисперсію реполяризації шлуночків у хворих, які отримують антрациклінові антибіотики. При цьому ефективність пропранололу вище в групі пацієнтів, які отримали низькі (менше 550 мг/м2) кумулятивні дози цитостатиків, а верапамілу - серед хворих з високими сумарними дозами.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

З метою ранньої діагностики ушкоджень серця хворим, які отримують антрациклінові антибіотики і досягли повної клініко-гематологічної ремісії, необхідно реєструвати стандартну ЕКГ спокою з розрахунком дисперсії інтервалу Q-T і проводити добове моніторування ЕКГ.

Для попередження виникнення ББІМ і збільшення дисперсії реполяризації шлуночків пацієнтам, які отримали антрацикліни кумулятивною дозою менше 550 мг/м2, слід призначати пропранолол, більше 550 мг/м2 - верапаміл. Дози вказаних препаратів підбирати індивідуально, методом титрування.

Для профілактики розвитку ББІМ на момент введення антрациклінових антибіотиків необхідно рекомендувати хворим прийом верапамілу або пропранололу за 40 хвилин до інфузії цитостатиків.

Пацієнтам, які отримують антрациклінові антибіотики, слід забезпечити постільний режим у дні введення цих препаратів, щоб запобігти виникненню тахікардії, ішемії і ішемічного ушкодження міокарду.

1. Ватутин Н.Т., Калинкина Н.В., Кетинг Е.В. Антрациклиновая кардиомиопатия. - Донецк: ДИИИ, 2001. - 236 с. Особисто провела літературний пошук, узагальнила літературні дані, обстежила хворих (добове моніторування ЕКГ, розлік дисперсії інтервалу Q-T, дослідження вазорегулюючої функції ендотелію судин), написала розділи 3 (“Частота. Факторы риска”), 5 (“Морфофункциональные изменения”), 7 (“Диагностика”), 8 (“Лечение”), 9 (“Профилактика”) та підготовила монографію до друку.

2. Кєтінг О.В. Вплив антрациклінів на дисперсію реполярізації шлуночків // Одеський медичний журнал - 2001. - №3. - С. 63-65.

3. Ватутин Н.Т., Калинкина Н.В., Жданюк Ю.И., Кетинг Е.В. Оценка электрокардиографических изменений при применении антрациклиновых антибиотиков // Український кардіологічний журнал. - 1999. - № 5. - С.48-51. Особисто провела обстеження (стандартна ЕКГ, добове моніторування ЕКГ) переважної більшості хворих; статистично обробила результати та підготовила статтю до друку.

4. Ватутин Н.Т., Кетинг Е.В., Калинкина Н.В., Кашанская О.К. Влияние верапамила и пропранолола на безболевую ишемию миокарда, вызванную применением высоких доз антрациклиновых антибиотиков // Український медичний альманах. - 2001. - №1. - С. 32-35. Особисто відібрала та обстежила (загальноклінічні методи, ЕКГ, холтеровське моніторування ЕКГ) хворих, розподілила їх на групи; статистично обробила отримані результати; оцінила ефективність верапамілу та пропранололу у корекції безбольової ішемії міокарду, яка виникає під впливом великих кумулятивних доз антрациклінів; підготувала статтю до друку.

5. Ватутин Н.Т., Кетинг Е.В., Калинкина Н.В., Дунаева О.А., Кардашевская Л.И. Влияние пропранолола на безболевую ишемию миокарда, вызванную антрациклинами // Лікарська справа. - 2001. - №1. - С. 106-109. Особисто обгрунтувала можливість застосування пропранололу для корекції безбольової ішемії міокарду, що виникає під впливом антрациклінів; обстежила (стандартна ЕКГ, холтеровське моніторування ЕКГ) переважну більшість хворих; статистично обробила результати дослідження; підготувала статтю до друку.

6. Калинкина Н.В., Кетинг Е.В., Резникова И.Г. Изменения вазорегулирующей функции эндотелия под влиянием антрациклинов в низких дозах // Український терапевтичний журнал. - 2000. - Т.2, №1. - С. 63-65. Особисто відібрала та провела обстеження переважної більшості хворих, які отримали малі кумулятивні дози антрациклінових антибіотиков; обстежила осіб групи контролю; статистично обробила та описала отримані результати; сформулювала висновки роботи та підготувала статтю до друку.

7. Ватутин Н.Т., Кетинг Е.В., Калинкина Н.В., Столика О.И., Дунаева О.А. Дисперсия интервала QT: современное состояние проблемы // Український кардіологічний журнал. - 2000. - №1-2. - С. 92-97. Особисто зробила літературний пошук, перевела з англійської мови іноземні літературні джерела, узагальнила отриману інформацію та підготувала статтю до друку.

8. Ватутин Н.Т., Кетинг Е.В., Калинкина Н.В., Перепелица А.П. Повреждения сердца, вызванные применением антрациклинов. Новые данные // Український медичний альманах. - 2000. - №4. - С. 46-52. Особисто зробила інформаційний пошук, узагальнила літературні дані та написала розділи “Диагностика”, “Морфологические изменения”, “Профилактика и лечение антрациклиновых повреждений сердца” літературного огляду.

9. Ватутин Н.Т., Калинкина Н.В., Кетинг Е.В., Кашанская О.К., Цурак А.Л. Диагностика антрациклиновых повреждений сердца // Український ревматологічний журнал. - 2001. - №1. - С. 11-17. Особисто перевела з англійської мови іноземні літературні джерела, узагальнила отриману інформацію, написала розділи “Стандартная ЭКГ”, “Холтеровское мониторирование ЭКГ”, “ЭКГ высокого разрешения”, “Вариабельность сердечного ритма” огляду літератури.

10. Ватутин Н.Т., Калинкина Н.В., Кетинг Е.В., Вильчевская Е.В., Дунаева О.А., Страшко И.Б. Профилактика кардиальных осложнений, вызванных применением противоопухолевых антибиотиков антрациклинового ряда // Український хіміотерапевтичний журнал. - 1999. - № 2. - С. 11-17. Особисто зробила літературний пошук, перевела з англійської мови знайдені літературні джерела, узагальнила отриману інформацію та написала розділ “Кардіопротектори” огляду літератури.

11. Кетинг Е.В., Калинкина Н.В., Ватутин Н.Т., Кардашевская Л.И. Оценка кардиотоксического влияния антрациклиновых антибиотиков по данным динамической электрокардиографии // Вестник аритмологии. - 2000. - №17. - С.42-43. Особисто провела добове моніторування ЕКГ хворим, які отримали різні кумулятивні дози антрациклінів; статистично обробила результати дослідження; підготувала роботу до друку.

12. Кетинг Е.В., Калинкина Н.В. Дисперсия интервала QT при воздействии антрациклинов // Тезисы докл. 2-го Международного научного форума “Кардиология-2000” и Всероссийской научной конференции “Лечение и профилактика артериальной гипертонии”.- Москва, 2000.- С. 107. Особисто обстежила (стандартна ЕКГ з підрахунком дисперсії інтервалу Q-T) переважну більшість хворих, які отримували антрациклінові антибіотики; статистично обробила отримані результати; сформулювала висновки стосовно впливу малих та великих сумарних доз антрациклінів на дисперсію реполяризації шлуночків; підготувала тези до друку.

13. Кетинг Е.В. Влияние пропранолола на дисперсию интервала Q-T у больных, получающих антрациклиновые антибиотики // Тезисы II съезда онкологов стран СНГ “Онкология-2000”.- Киев, 2000, - №1339.

14. Калинкина Н.В., Кетинг Е.В., Кардашевская Л.И. Влияние пропранолола на безболевую ишемию миокарда, вызванную антрациклинами // Тези наук. доп. матеріалів VI Конгресу кардіологів України - Київ, 2000. - С.167-168. Особисто обстежила 18 хворих (загальноклінічні методи, холтеровське моніторування ЕКГ); статистично обробила отримані результати; сформулювала висновки роботи; підготувала тези до друку.

15. Ватутин Н.Т., Кетинг Е.В., Калинкина Н.В., Перепелица А.П., Дунаева О.А. Негомогенность процессов реполяризации: связь с безболевой ишемией миокарда // Тезисы докл. Российского национального конгресса кардиологов “Кардиология, основанная на доказательствах” - Москва, 2000. - С. 53-54. Особисто обгрунтувала робочу гіпотезу стосовно взаємозвязку негомогеності реполяризації шлуночків та безбольової ішемії міокарду у хворих, які отримують антрациклінові антибіотики, обстежила (підрахунок дисперсії інтервалу Q-T за даними стандартної ЕКГ, добове моніторування ЕКГ) 20 хворих; статистично обробила отримані результати; підготувала тези до друку.

16. Кетинг Е.В., Калинкина Н.В., Ватутин Н.Т. Роль дисфункции эндотелия в генезе безболевой ишемии миокарда, вызванной применением антрациклинов // Тезисы докл. Российского национального конгресса кардиологов “Кардиология, основанная на доказательствах” - Москва, 2000. - С. 133. Особисто обстежила хворих (дослідження вазорегулюючої функції ендотелію, добове моніторування ЕКГ), підготувала текст тез.

17. Ватутин Н.Т., Кетинг Е.В., Калинкина Н.В., Москаленко Е.В., Цурак А.Л. Влияние верапамила на безболевую ишемию миокарда, вызванную применением высоких доз антрациклиновых антибиотиков // Тезисы докл. IV российской научной конференции с международным участием “Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии”. - Москва, 2001. - С.213-214. Особисто обстежила 20 хворих, які отримали великі кумулятивні дози антрациклінів з використанням загальноклінічних методів та холтеровського моніторування ЕКГ; статистично обробила результати дослідження; підготувала тези до друку.

18. Кетинг Е.В., Калинкина Н.В., Кашанская О.К., Цурак А.Л., Токарь Д.В. Влияние верапамила на дисперсию интервала Q-T у больных, получающих антрациклиновые антибиотики // Тези доп. Міжнародної наукової конференції студентів і молодих вчених “Актуальні проблеми клінічної ї теоретичної медицини”. - Дніпропетровськ, 2001. - С.36-37. Особисто оцінила зміни реполяризації шлуночків у хворих, які отримували антрацикліни, а також вплив верапамілу на дисперсію інтервалу Q-T у цього контингенту пацієнтів; підготувала тези до друку.

19. Кетинг Е.В. Морфологические изменения миокарда при воздействии антрациклиновых антибиотиков // Тез. докл. Российского национального конгресса кардиологов “Кардиология: эффективность и безопасность диагностики и лечения”, - Москва, 2001. - С. 178.

Размещено на .ru