Застосування протипухлинної аутовакцини, виготовленої за допомогою лектину B. subtilis B-7025, у лікуванні хворих зі злоякісними пухлинами головного мозку - Автореферат

Водночас, починаючи з 90-х років ХХ ст., в багатьох країнах світу, включаючи Україну, спостерігають поступове збільшення захворюваності на ЗПГМ; нині вони займають 9-10 місце в структурі онкологічної захворюваності в багатьох країнах (США, Італія, Німеччина, Великобританія, Росія) (Розуменко В.Д., 2002, 2006; Останин А.А., 2003; Зозуля Ю.А., 2007; Davis F.G. et al., 2001; Preston-Martin S. al., 2001). За даними Національного канцер-реєстру України ЗПГМ віднесено до пухлин, які мали найбільші темпи зростання (>3% на рік) захворюваності у чоловічого населення (3,3%) в 2005 р., у жіночого населення (7,7%) в 2006 р. Підвищення ефективності лікування хворих із ЗПГМ повязують з розробкою і використанням прогресивних хірургічних технологій, новітніх технічних засобів опромінення, методик нетрадиційного підведення разових та сумарних осередкових доз, методів селективної дії на радіочутливість пухлинних і нормальних клітин для розширення меж радіотерапевтичного інтервалу, застосуванням хіміотерапевтичних препаратів останнього покоління (Зозуля Ю.А., 2007; Лазар Д.А., Розуменко В.Д., 2007; Do V. et al., 2000; Feltz R. et al., 2001; Penas-Prado M. et al., 2007), а також сучасних біотехнологій, зокрема засобів і методів імунотерапії (ІТ) (Hussain S.F. et al., 2005; Skog J., 2006; Cheever M.A., 2008; Schmitz F. et al., 2008; Van de Velde На основі результатів доклінічного вивчення і трьох фаз клінічного випробування протипухлинної аутовакцини (ПАВ) Державною службою лікарських засобів і виробів медичного призначення МОЗ України було підтверджено, що вакцина відповідає вимогам державних та міжнародних стандартів і дозволена до медичного застосування в Україні, та видано Використання ПАВ, виготовлених за розробленою в ІЕПОР НАНУ технологією, виявилось ефективним в комплексному лікуванні хворих на злоякісні пухлини різного гістогенезу (Потебня Г.П., 2003), що обґрунтувало актуальність і перспективність дослідження ефективності їх застосування також і в комплексному лікуванні хворих із ЗПГМ.Матеріали та методи дослідження: В дослідження, які були заплановані і проведені відповідно до Закону України «Про лікарські засоби» з урахуванням вимог і етичних принципів Гельсінської декларації: рекомендації для лікарів з проведення біомедичних досліджень із залученням людини (1964), включені 185 пацієнтів, які протягом 2002-2005 рр. проходили лікування з приводу ЗПГМ в 2-ому нейрохірургічному відділенні КЗ “Дніпропетровська обласна клінічна лікарня ім. В залежності від схеми лікування хворі були рандомізовано розподілені на 6 груп - з них 4 контрольні (хірургічне видалення пухлини (ХВП) - 40, ХВП хіміотерапія (ХТ) - 30, ХВП променева терапія (ПТ) - 40, ХВП ПТ ХТ - 30 пацієнтів) та 2 основні, у яких в комплексному лікуванні було застосовано аутовакцинотерапію (ХВП ПТ ПАВ - 30, ХВП ПТ ХТ ПАВ - 15 пацієнтів). Через 21-28 діб після оперативного втручання 115 (62,2%) пацієнтам (групи ХВП ПТ, ХВП ПТ ПАВ, ХВП ПТ ХТ, ХВП ПТ ХТ ПАВ) починали проводити фракціоновану ПТ: разова осередкова доза 2 Гр 5 раз на тиждень до сумарна вогнищева доза 50-60 Гр, захоплюючи ложе видаленої пухлини та ( 1,5-2 см) перитуморальної зони, з використанням апаратів «АГАТ-Р» і «РОКУС». 75 (40,5%) пацієнтам (групи ХВП ХТ, ХВП ПТ ХТ, ХВП ПТ ХТ ПАВ) проводили хіміотерапевтичне лікування, розпочинаючи його після ПТ або після вакцинації (за їх наявності в схемі лікування, рис. Перший курс проведення ХТ розпочинали через 21-28 діб після закінчення ПТ (в групі ХВП ПТ ХТ ПАВ - через 2 тиж після вакцинації), враховуючи загальний стан пацієнтів та показники клінічного аналізу периферичної крові онкологія мозок протипухлинний вакцинотерапіяПри включенні в схеми комплексного лікування хворих із ЗПГМ адювантної імунотерапії за допомогою ПАВ підвищується ефективність лікування, що виражається у збільшенні загальної 1-4-річної виживаності (в т.ч. вірогідному збільшенні - на 50% - 1-річної виживаності; 2-річної - на 30% при схемі лікування ХВП ПТ ПАВ і на 15,5% - при схемі ХВП ПТ ХТ ПАВ); достовірному (p <0,05) збільшенні 6-місячної виживаності без прогресування ЗПГМ (в 2,1 і 1,4 разу, відповідно); збільшенні медіани виживаності в 1,9 і 1,6 разу (відповідно), вірогідному (p <0,05) подовженні середньої тривалості життя та покращенні його якості (збільшення порівняно з контрольними групами на 20% частки пацієнтів з ІК ? 70 балів після лікування). Встановлено, що на клінічну результативність застосування ПАВ при ЗПГМ впливають такі фактори прогнозу очікуваних результатів лікування, як вік пацієнтів, радикальність видалення пухлини (обумовлена локалізацією, глибиною розповсюдженості, тощо), якість життя після лікування; сприятливим прогностичними ознаками є молодий вік пацієнтів (? 44 років), тотальний обєм операції, ІК після лікування >60 балів.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

В дисертації представлені результати вирішення актуальної проблеми сучасної онкології - підвищення ефективності лікування хворих зі злоякісними пухлинами головного мозку шляхом розробки та клінічного застосування в схеми комплексного лікування адювантної імунотерапії протипухлинною аутовакциною, виготовленою за допомогою лектину B. subtilis В-7025.

1. При включенні в схеми комплексного лікування хворих із ЗПГМ адювантної імунотерапії за допомогою ПАВ підвищується ефективність лікування, що виражається у збільшенні загальної 1-4-річної виживаності (в т.ч. вірогідному збільшенні - на 50% - 1-річної виживаності; 2-річної - на 30% при схемі лікування ХВП ПТ ПАВ і на 15,5% - при схемі ХВП ПТ ХТ ПАВ); достовірному (p < 0,05) збільшенні 6-місячної виживаності без прогресування ЗПГМ (в 2,1 і 1,4 разу, відповідно); збільшенні медіани виживаності в 1,9 і 1,6 разу (відповідно), вірогідному (p < 0,05) подовженні середньої тривалості життя та покращенні його якості (збільшення порівняно з контрольними групами на 20% частки пацієнтів з ІК ? 70 балів після лікування).

2. Використання ПАВ не супроводжується розвитком ускладнень і алергічних реакцій, які б суттєво впливали на загальний стан хворих, а також запобігає розвитку в динаміці комплексного лікування цитопенічних станів (або сприяє їх швидкому подоланню), що дає можливість проводити всі етапи лікування в оптимальні терміни і в повному обсязі без додаткового застосування препаратів супроводу для зменшення мієлотоксичних ефектів ПТ та ХТ.

3. Встановлено, що на клінічну результативність застосування ПАВ при ЗПГМ впливають такі фактори прогнозу очікуваних результатів лікування, як вік пацієнтів, радикальність видалення пухлини (обумовлена локалізацією, глибиною розповсюдженості, тощо), якість життя після лікування; сприятливим прогностичними ознаками є молодий вік пацієнтів (? 44 років), тотальний обєм операції, ІК після лікування >60 балів.

4. Імунологічними ефектами застосування ПАВ є: достовірне збільшення порівняно зі станом до вакцинації вмісту лейкоцитів, лімфоцитів, Т-лімфоцитів (CD3 , CD4 , CD8 ), В-лімфоцитів (CD19 ), природних кілерів (CD16 ), підвищення співвідношення CD4 /CD8 , покращення функціонального стану нейтрофільних лейкоцитів. Показники, що характеризують вміст CD3 , CD4 , CD16 клітин, функціональний стан нейтрофільних лейкоцитів, концентрацію IGA в сироватці крові пацієнтів після вакцинотерапії достовірно перевищують такі у хворих, що не отримували ПАВ. При моніторингу імунної відповіді на вакцинотерапію найбільш показовими є вміст CD3 , CD4 , CD8 лімфоцитів, співвідношення CD4 /CD8 , вміст IGG і IGA, фагоцитарне число і фагоцитарний індекс нейтрофільних лейкоцитів.

5. Наявність позитивної кореляції показників загального вмісту лімфоцитів (r = 0,49), Т-лімфоцитів (CD3 (r = 0,49), CD4 (r = 0,61) і CD8 (r = 0,71)) , природних кілерів (CD16 (r = 0,78)), співвідношення CD4 /CD8 (r = 0,44), а також показника функціонального резерву фагоцитуючих клітин (ФЧ (r = 0,54)) з індивідуальною тривалістю життя вакцинованих пацієнтів вказує на доцільність визначення цих параметрів з метою оцінки ефективності вакцинотерапії.

1. Вплив пробіотика субаліну на ефективність протипухлинної вакцини. / Г.П. Потебня, Л.А. Софронова, Н.Л. Черемшенко, Г.С. Лісовенко, І.Б. Сорокулова, В.О. Приходько, Н.В. Трохименко, О.А. Танасієнко, А.В. Бомбін // Мікробіологічний журнал. - 2006. - Т. 68, №6. - С. 51-57. (Особистий внесок: виготовлення протипухлинної вакцини з пухлинних клітин за допомогою цитотоксичного лектину B. subtilis B-7025, проведення вакцинації, аналіз результатів та участь у написанні статті).

2. Бомбін А.В. Ефективність протипухлинної аутовакцини і її вплив на імунологічні показники хворих зі злоякісними пухлинами головного мозку. / А.В. Бомбін, О.М. Караман, Г.П. Потебня // Онкология. - 2008. - Т. 10, №3. - С. 362-369. (Особистий внесок: обґрунтування термінів імунологічного обстеження пацієнтів та збір матеріалу для нього; збір та аналіз клінічних результатів комплексного лікування хворих із застосуванням ПАВ; узагальнення результатів застосування ПАВ; участь у написанні статті).

3. Підвищення ефективності лікування хворих зі злоякісними пухлинами головного мозку при застосуванні протипухлинної аутовакцини. / А.В. Бомбін, Г.С. Лісовенко, О.М. Караман, Г.П. Потебня // Онкология. - 2008. - Т. 10, №4. - С. 455-460. (Особистий внесок: статистична обробка отриманих результатів; узагальнення власних клінічних та імунологічних результатів застосування ПАВ; участь у написанні статті та інтерпретації результатів).

4. Бомбін А.В. Застосування протипухлинної аутовакцини, виготовленої на основі лектину B. subtilis B-7025, у лікуванні хворих зі злоякісними пухлинами головного мозку. / А.В. Бомбін, Г.П. Потебня // Специфічна імунотерапія в онкології: Матеріали наук.-практ. конф. [“Актуальні питання специфічної імунотерапії хворих на злоякісні новоутворення”], (Умань, 2007 р.) / За ред. Ю.Я. Гріневича. - К.: Здоровя, 2008. - С. 145-152. (Особистий внесок: аналіз наукової літератури; обґрунтування режиму використання ПАВ в схемах комплексного лікування хворих із ЗПГМ; збір та аналіз клінічного матеріалу; лікування пацієнтів, включених у дослідження; узагальнення власних результатів застосування ПАВ; участь у написанні статті).

5. Бомбин А.В. Специфическая иммунотерапия опухолей. Использование противоопухолевой аутовакцины на основе лектина Bac. subtilis B-7025 в лечении глиальных опухолей головного мозга. / А.В. Бомбин // Актуальные проблемы медицины. Сборник научных трудов / Под ред. Н.Г. Дубовской / Днепропетровск: Наука и образование, 2004. - С. 93-98.

6. Перший досвід застосування протипухлинної аутовакцини, виготовленої на основі лектину Bac. subtilis 7025, у комбінованому лікуванні злоякісних пухлин головного мозку. / А.В. Бомбін, Н.А. Зорін, А.І. Голубицький, А.А. Марченко, Ю.А. Зозуля, Г.П. Потебня // Матеріали ІІІ зїзду нейрохірургів України, Алушта, Крим, 23-25 вересня 2003 р.: - Київ, 2003. - С. 6.

7. Бомбін А.В. Застосування протипухлинної аутовакцини, виготовленої на основі лектину Bac. subtilis 7025, у лікуванні злоякісних пухлин головного мозку. / А.В. Бомбін, Н.А. Зорін, М.Г. Потебня // Тези VI-ї конференції молодих онкологів України «Сучасні проблеми експериментальної та клінічної онкології», 4-5 грудня 2003 р.: - Київ, 2003. - С. 8.

8. Бомбин А.В. Использование противоопухолевой аутовакцины, изготовленной на основе лектина Bac.subtilis 7025, в комбинированном лечении опухолей головного мозга. / А.В. Бомбин, Н.А. Зорин, Г.П. Потебня // Материалы ІІІ съезда онкологов и радиологов СНГ. Минск, 25-28 мая, 2004. - Минск: ОДО «Тонпик», 2004. - часть 2. - С. 254-255.

9. Бомбин А.В. Использование иммунотерапии у больных с опухолями головного мозга. / А.В. Бомбин, Г.П. Потебня // В: Матеріали І Всеукраїнської науково-практичної конференції «Вітчизняні протипухлинні препарати: аналіз сьогодення та погляд в майбутнє». Київ, 14-15 жовтня, 2004. - Онкология. - 2004. - Т. 6, №3 (приложение). - С. 30.

10. Бомбін А.В. Застосування протипухлинної аутовакцини, виготовленої на основі лектину B. subtilis B-7025, у лікування хворих на злоякісні пухлини головного мозку. / А.В. Бомбин, Г.П. Потебня // Матеріали IV зїзду нейрохірургів України. Дніпропетровськ, 2008: 96-97.