Застосування дипероксидикарбонових кислот як аналітичних реагентів на отруйні речовини та лікарські засоби - Автореферат

Висока токсичність та підвищення вимог щодо контролю якості сильнодіючих та отруйних речовин (ОР) у складі різноманітних споживчих форм обумовлюють необхідність опрацювання більш досконалих та водночас простих у виконанні методик їх кількісного визначення. Дисертаційна робота виконувалась згідно науково-дослідної тематики кафедри фізичної та колоїдної хімії Національного фармацевтичного університету і є складовою частиною держбюджетних тем “Хімічний синтез, виділення та аналіз нових фармакологічно-активних речовин, встановлення звязку “структура - дія”, створення нових лікарських препаратів” (№ 198U007011). Мета даної роботи полягала в зясуванні можливості застосування дипероксидикарбонових кислот як аналітичних реагентів на сильнодіючі речовини нікотин і атропін, а також азотні і сірчаний іприти у складі різноманітних споживчих форм. Для досягнення поставленої мети було необхідно:-встановити особливості взаємодії дипероксидикарбонових кислот з сильнодіючими речовинами класу алкалоїдів - нікотином і атропіном, а також азотними і сірчаним іпритами та продуктами їх гідролізу у водному середовищі; 2.Показано, що дипероксіазелаїнову та дипероксіадипінову кислоти можна використовувати як окисно-відновні реагенти для кількісного визначення отруйних речовин сірчаного і азотних іпритів, сильнодіючих речовин нікотину і атропіну методами йодометрії (N-метил-біс(2-хлоретил)амін, N-етил-біс(2-хлоретил)амін, трис(2-хлоретил)амін, біс(2-хлоретил)сульфід), спектрофотометрії (N-метил-біс(2-хлоретил)амін („Ембіхін”,”Каріолізин”), біс(2-хлоретил)сульфід („Псоріазин”)) після їх гідролізу, а також тіодигліколь, полярографії (нікотин („Нікорете”), N-метил-біс(2-хлоретил)амін, біс(2-хлоретил)сульфід („Псоріазин”, тіодигліколь, трис(2-хлоретил)амін („Антипсоріатикум”)) і хемілюмінесценції (N-метил-біс(2-хлоретил)амін („Каріолізин”)).Часткове утворення у водних розчинах азотних іпритів нереакційноздатних стосовно дипероксикислоти циклічних етиленімонієвих йонів не дозволяє безпосередньо здійснювати кількісне визначення їх оксидиметричним методом за реакцією з дипероксикарбоновими кислотами. Встановлено, що гідроліз N-метил-біс(2-хлоретил)аміну в середовищі 1 М розчину гідроксиду калію завершується повністю через 3-4 хв; при взаємодії N-метил-біс(2-оксіетил)аміну з дипероксіазелаїновою кислотою на 2 моль N-метил-біс(2-оксіетил)аміну витрачається 1 моль дипероксіазелаїнової кислоти, окиснення завершується за 15 хв з утворенням N-оксиду N-метил-біс(2-оксіетил)аміну. В модифікованому методі кількісне визначення N-метил-біс(2-хлоретил)аміну, N-етил-біс(2-хлоретил)аміну, трис-(2-хлоретил)аміну запропоновано здійснювати за реакцією N-оксидації продуктів їх гідролізу - відповідних аміноалкоголів - дипероксіазелаїновою кислотою (ДПАЗК) у спектрофотометричному варіанті, а саме - за світловбиранням трийодид-йону при 350 нм. Розроблено нову методику непрямого полярографічного визначення N-метил-біс(2-хлоретил)аміну в лікарському препараті „Каріолізин” у вигляді відповідного N-оксиду N-метил-біс(2-оксіетил)аміну, одержуваного за послідовними реакціями лужного гідролізу та окиснення дипероксикарбоновою кислотою в попередній стадії аналізу. Опрацьовано нові методики та показана можливість кількісного визначення N-метил-біс(2-хлоретил)аміну гідрохлориду та тріс(2-хлоретил)аміну основи в лікарських препаратах „Каріолізин” (при визначенні 10 мг N-метил-біс(2-хлоретил)аміну гідрохлориду Sr ? 0,04) та „Антипсоріатикум” (при визначенні тріс(2-хлоретил)аміну Sr 9 %) методом хемілюмінесценції.Електрофільне окиснення третинного амінного нітрогену та сульфідного сульфуру дипероксикарбоновими кислотами відбувається за механізмом нуклеофільного заміщення за b-пероксидним атомом оксигену та неодмінно призводить до утворення N-оксидів та S-оксидів і сульфонових похідних відповідно. 3.Вивчено кінетику та стехіометрію реакції окиснення N-метил-(біс-2-оксіетил)аміну диперокидикарбоновими кислотами у водному середовищі. На 1 моль дипероксикислоти кислоти витрачається 2 моль N-метил-(біс-2-оксіетил)аміну, а реакція завершується за 10-20 хв. 4.Розроблено методику кількісного визначення N-метил-біс(2-хлоретил)аміну в протипухлинному препараті „Каріолізин” у вигляді N-оксиду N-метил-біс(2-оксіетил)аміну. Розроблено методики та показана можливість кількісного визначення N-метил-біс(2-хлоретил)аміну та тріс(2-хлоретил)аміну в лікарських препаратах „Каріолізин” та „Антипсоріатикум” за ефектом активування продуктами їх гідролізу реакції каталітичного окиснення люмінолу дипероксіазелаїновою кислотою в присутності солей Мангану (ІІ) методом хемілюмінесценції з Sr ? 9 %.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

У дисертаційній роботі розвязана поставлена задача обґрунтування можливості застосування дипероксидикарбонових кислот як аналітичних реагентів на сильнодіючі речовини - нікотин і атропін та азотні і сірчаний іприти групи ОР, а також лікарські засоби на їх основі. Основні наукові і практичні результати роботи такі: 1.Взаємодія азотних та сірчаних іпритів у водних розчинах з дипероксидикарбоновими кислотами відбувається не кількісно, що є наслідком утворення в умовах реакції циклічних етиленімонієвих або етиленсульфонієвих йонів. Електрофільне окиснення третинного амінного нітрогену та сульфідного сульфуру дипероксикарбоновими кислотами відбувається за механізмом нуклеофільного заміщення за b-пероксидним атомом оксигену та неодмінно призводить до утворення N-оксидів та S-оксидів і сульфонових похідних відповідно. Аміни, які одночасно вміщують в молекулі піридиновий і третинний амінний або аліциклічний нітроген, в першу чергу окиснюються за амінним або аліциклічним нітрогеном з утворенням відповідних N-оксидів.

2.Гідроліз N-метил-біс(2-хлоретил)аміну в середовищі 1 М розчину гідроксиду калію завершується повністю через 3-4 хв.

3.Вивчено кінетику та стехіометрію реакції окиснення N-метил-(біс-2-оксіетил)аміну диперокидикарбоновими кислотами у водному середовищі. На 1 моль дипероксикислоти кислоти витрачається 2 моль N-метил-(біс-2-оксіетил)аміну, а реакція завершується за 10 -20 хв. Запропоновано новий оксидиметричний метод та розроблена методика кількісного визначення азотних іпритів у вигляді їх продуктів гідролізу, яка відрізняється задовільними точністю та чутливістю (Sr ? 0,5%). Розроблено спектрофотометричні методики кількісного визначення азотних іпритів за реакцією окиснення їх продуктів гідролізу дипероксіадипіновою та дипероксіазелаїновою кислотами. При визначенні (2-20)·10-6 М Sr ? 0,06. Показано можливість застосування спектрофотометричної методики для контролю якості протипухлинних лікарських препаратів „Каріолізин” та „Ембіхін”.

4.Розроблено методику кількісного визначення N-метил-біс(2-хлоретил)аміну в протипухлинному препараті „Каріолізин” у вигляді N-оксиду N-метил-біс(2-оксіетил)аміну. При визначенні 10 мг N-метил-біс(2-хлоретил)аміну гідрохлориду Sr ? 2 %.

5.Кінетика окиснення нікотину дипероксикарбоновими кислотами у водному середовищі підпорядковується загальним закономірностям специфічного кислотно-основного каталізу. Розроблено методику полярографічного визначення нікотину за відповідним Рі-N-оксидом нікотину в лікарському препараті „Нікорете” 2 мг з Sr ? 4%.

6. Запропоновано як оксидиметричний реагент на атропін ДПАЗК. Удосконалено запропонований раніше спосіб здійснення аналізу алкалоїдів за допомогою реакції N-оксидації з дипероксидикарбоновою кислотою. Опрацьовано методики кількісного визначення атропіну у складі лікарських сумішей із задовільною точністю.

7.Дипероксидикарбонові кислоти з тіодигліколем в кислому середовищі реагують кількісно з утворенням відповідного S-оксиду. Запропонований до застосування пероксикислотнометричний метод кількісного визначення сірчаного іприту, в основі якого лежить реакція оксидації продукту гідролізу іприту - тіодигліколю дипероксикарбоновою кислотою. Розроблені титриметрична (Sr? ±0,6%, сн 10 мкг/мл) і спектрофотометрична (для 1 - 20 мкг іприту Sr = ±1,6 - 5 %, сн 0,2 мкг/ мл) методики йодометричного визначення іприту у вигляді тіодигліколю за залишком непрореагованої дипероксикислоти. Показана можливість кількісного визначення іприту в мазі „Псоріазин” з e ±4%.

8.Запропонована методика полярографічного визначення іприту в лікарському препараті „Псоріазин” у вигляді S-оксиду тіодигліколю після гідролізу та окиснення його дипероксіадипіновою кислотою з e = ±7,3 %.

9. Розроблено методики та показана можливість кількісного визначення N-метил-біс(2-хлоретил)аміну та тріс(2-хлоретил)аміну в лікарських препаратах „Каріолізин” та „Антипсоріатикум” за ефектом активування продуктами їх гідролізу реакції каталітичного окиснення люмінолу дипероксіазелаїновою кислотою в присутності солей Мангану (ІІ) методом хемілюмінесценції з Sr ? 9 %.

РОБОТИ, ОПУБЛІКОВАНІ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Блажеєвський М.Є., Баталов А.І., Болотов В.В. Кількісне визначення азотних іпритів за реакцією оксидування динадкислотами // Наукові записки Терноп. держ. пед. ун-ту ім. Володимира Гнатюка. - 1999. - Хімія. Вип. 3. - С.29-31. Особистий внесок здобувача полягає у приготуванні реактивів, вивченні оптимальних умов та проведення експерименту з визначення азотних іпритів за реакціями оксидування динадкислотами, обговорення отриманих результатів з науковим керівником М.Є.Блажеєвським, написання та оформлення статті.

2. Блажеевский Н.Е., Баталов А.И. Оксидиметрическое определение алкалоидов, основанное на реакции N-оксидирования пероксикарбоновыми кислотами // Ж. аналит. химии - 1999. - Т. 54, № 1. - С. 87-90. Особистий внесок здобувача полягає у приготуванні реактивів, вивченні оптимальних умов та проведення експерименту з визначення алкалоїдів за реакціями оксидування динадкислотами, обговорення отриманих результатів з науковим керівником М.Є.Блажеєвським, написання та оформлення статті.

3. Баталов А.І., Блажеєвський М.Є., Болотов В.В. Йодометричне визначення іприту за реакцією з вищими жирними динадкислотами // Вісник фармації. - 1999. - № 2 (20). - С.92-97. Особистий внесок здобувача полягає у приготуванні реактивів, вивченні оптимальних умов та проведення експерименту з визначення сірчаного іприту за реакціями оксидування динадкислотами, обговорення отриманих результатів з науковим керівником М.Є.Блажеєвським, написання та оформлення статті.

4. Баталов А.І., Блажеєвський М.Є., Болотов В.В. Кількісне визначення іпритів в різних обєктах методом непрямої полярографії // Матеріали доп. V Національного зїзду фармацевтів України “Досягнення сучасної фармації та перспективи її розвитку у новому тисячолітті”. - Харків. - 1999. - С. 478.

5. Блажеєвський М.Є., Баталов А.І. Знешкодження хімічних отруйних речовин та біологічних засобів за посередництвом дипероксикарбонових кислот // Тези доп. ІІІ Міжнародної науково-практичної конф. “Наука і соціальні проблеми суспільства: медицина, фармація, біотехнологія”. - Харків. - 2003. - С. 42.

6. Баталов А.І., Блажеєвський М.Є. Спектрофотометричне визначення N-метил-біс-(2-хлоретил)аміну в препараті CARYOLYSINE // Тези доп. Науково-практичної конф. з міжнарод. участю “Створення, виробництво, стандартизація, фармакоекономіка лікарських засобів та біологічно активних добавок”. - Тернопіль. - 2004. - С.238-239.

7. Блажеєвський М.Є., Баталов А.І. Хемілюмінесцентне визначення азотних іпритів // Матеріали доп. ІІІ Міжнародної науково-практичної конф. “Динаміка наукових досліджень ’2004”. - Дніпропетровськ. - 2004. - С. 7-9.