Знакомство с особенностями диагностики и лечения доброкачественных заболеваний шейки матки у беременных. Рассмотрение основных причин появления и распространения папиломавирусной, герпетической и цитомегаловирусной инфекции во время беременности.
На фоне увеличения числа первородящих в возрасте старше 30-35 лет суждение о том, что лечение доброкачественных заболеваний шейки матки следует проводить женщинам только после родов, приводит к тому, что большинство беременных раннего и среднего репродуктивного возраста имеют патологию шейки матки. Частота доброкачественных заболеваний шейки матки у беременных составляет 78,6%, всегда сопровождается воспалительными изменениями, цервикальные интраэпителиальные неоплазии (ЦИН) наблюдаются в 33,6% случаев, полиповидные образования цервикального канала в 9,3%, эктопии в 24,0%. С целью разработки тактики ведения беременных с патологией шейки матки, а также определения гестационных изменений шейки матки было проведено обследование 700 беременных, составивших 3 группы: I основную группу составили 300 беременных, которым было проведено скрининговое обследование с целью определения частоты и структуры заболеваний шейки матки; III основную группу составили 300 беременных с доброкачественными заболеваниями шейки матки, находившихся под наблюдением с I триместра гестации для выявления особенностей их течения и влияния на гестационный процесс, которые в зависимости от вида патологических изменений шейки были разделены на подгруппы: ІІІА подгруппа - 108 пациенток с эктопией и эктропионом шейки матки; Следует отметить, что даже при неизмененной шейке матки (II группа) ВПЧ выявлялся у каждой третьей беременной (34,0%). инфекция матка беременностьЧастота доброкачественных заболеваний шейки матки у беременных составляет 78,6% и всегда сопровождается воспалительными изменениями. Полиповидные образования цервикального канала у беременных бывают двух типов: истинными полипами с децидуализацией (61,1%) и децидуальными псевдополипами (38,9%), которые имеют отличительные кольпоскопические, ультразвуковые, морфологические, и иммуногистохимические особенности. Доброкачественные заболевания шейки матки сопровождаются высокой частотой УГИ, среди которых преобладает ПВИ: у пациенток с эктопией 32,4%, с лейкоплакией 56,0%; с ЦИН 95,5%; после хирургического лечения ЦИН 42,0%, при полипах - 38,8%. Течение беременности у женщин с доброкачественными заболеваниями шейки матки характеризуется высокой частотой невынашивания в I триместре и ФПН: у пациенток с полиповидными образованиями цервикального канала - 72,2% и 8,3%, после инвазивных методов лечения предрака - 74,0% и 38,0%, с эктопией и эктропионом - 32,6% и 11,1%, с лейкоплакией - 16,0% и 8,0%, с ЦИН - в 17,7% и 11,1% случаях соответственно. Частота репродуктивных потерь у беременных с доброкачественными заболеваниями шейки матки максимальна после хирургического лечения предрака в прегравидарный период (8,0%) и при полиповидных образованиях цервикального канала (5,6%); при эктопии и ЦИН она составила 2,7% и 2,2% соответственно.
Введение
Несмотря на современные достижения в диагностике и лечении доброкачественных заболеваний шейки матки, патология шейки матки остается важнейшей проблемой в акушерстве и гинекологии. Особую актуальность представляет проблема заболеваний шейки матки у беременных. Это обусловлено повышением заболеваемости раком шейки матки у женщин репродуктивного возраста, особенно в группе до 29 лет, причем среднегодовой темп прироста его частоты составляет 2,1% (Munoz N., Bosch F.,1989, Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова В.Г.,2005). Сочетание беременности и рака шейки матки является самым частым из всех злокачественных опухолей и составляет почти 45%. (Бахидзе Е.В., 2004, Moore J.L.,1992) В структуре причин смерти женщин моложе 30 лет рак шейки матки составляет 8,5% (Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова В.Г.,2005).
Высокая частота развития неопластических процессов шейки матки объясняется возрастающей распространенностью папиломавирусной инфекции (ПВИ) (Прилепская В.Н., Рудакова Е.Б. и Кононов А.В., 2002), и клинической активацией герпетической и цитомегаловирусной инфекцией во время беременности. Информационный бюллетень ВОЗ 09.07.1996 официально подтвердил, что причиной возникновения рака шейки матки является вирус папилломы человека (ВПЧ). Как известно, инфицированность ВПЧ человека увеличивает риск развития дисплазии в 10 раз (Lorincz A. et al., 1992). У беременных ПВИ лабораторно выявляется в 10 раз чаще, чем небеременных. Повышенная чувствительность эпителия шейки матки к ВПЧ во время беременности связана как с гормональной перестройкой, возрастающим влиянием эстрогенов и прогестерона, которые увеличивают экспрессию вируса папилломы человека 16 тип в цервикальном эпителии (Arbeit J.M., 1996), а также с особенностями иммунного гомеостаза во время беременности.
На фоне увеличения числа первородящих в возрасте старше 30-35 лет суждение о том, что лечение доброкачественных заболеваний шейки матки следует проводить женщинам только после родов, приводит к тому, что большинство беременных раннего и среднего репродуктивного возраста имеют патологию шейки матки. Однако в настоящее время отсутствует система цитологического и кольпоскопического скрининга беременных, отсутствует также алгоритм их обследования и ведения при наличии патологии шейки матки.
В связи с этим, определение особенностей доброкачественных заболеваний шейки матки во время гестации разработка тактики ведения беременных представляет большой научный и практический интерес.
Цель исследования: улучшить диагностику и оптимизировать тактику ведения беременных с доброкачественными заболеваниями шейки матки.
Задачи исследования: 1. Определить частоту и структуру заболеваний шейки матки у беременных.
2. Выявить факторы риска развития доброкачественных заболеваний шейки матки у беременных.
3. Определить кольпоскопические и цитологические особенности доброкачественных заболеваний шейки матки у беременных.
4. Разработать ультразвуковые критерии гестационных изменений шейки матки и ее объемного кровотока в норме и при патологии.
5. Определить клинико-морфологические особенности полиповидных образований цервикального канала при беременности.
6. Оценить роль урогенитальной инфекции в развитии доброкачественных заболеваний шейки матки у беременных.
7. Определить состояние местного иммунитета у беременных с доброкачественными заболеваниями шейки матки.
8. Оценить течение и исходы беременности у женщин с доброкачественными заболеваниями шейки матки.
9. Разработать алгоритм ведения беременных с доброкачественными заболеваниями шейки матки.
1.Научная новизна исследования инфекция матка беременность
Впервые определена частота и структура заболеваний шейки матки у беременных, а также факторы риска их возникновения. Показана роль урогенитальной инфекции в развитии различных доброкачественных заболеваний шейки матки.
Впервые определены кольпоскопические и цитологические особенности доброкачественных заболеваний шейки матки у беременных.
Доказана значимость трансвагинального ультразвукового метода исследования с цветовым допплеровским картированием (ЦДК) и трехмерной реконструкцией изображения в оценке состояния шейки матки у беременных. Впервые разработаны ультразвуковые критерии гестационных изменений шейки матки и ее объемного кровотока в норме и при ее различных заболеваниях. Определены ультразвуковые прогностические критерии течения беременности у пациенток с оперированной шейкой.
Впервые в отечественной практике определены клинические, кольпоскопические, ультразвуковые, морфологические и иммуногистохимические особенности истинных и децидуальных полипов цервикального канала у беременных. Определены четкие показания к проведению полипэктомии у беременных.
Выявлены особенности течения различных доброкачественных заболеваний шейки матки во время беременности. Оценено состояние местного иммунитета у беременных с различными доброкачественными заболеваниями шейки матки.
Определены частота и характер гестационных осложнений у беременных с доброкачественными заболеваниями шейки матки.
Разработана тактика ведения беременных с доброкачественными заболеваниями шейки матки. Определены показания к применению хирургических методов диагностики и лечения различных доброкачественных заболеваний шейки матки.
Оценено влияние различных доброкачественных заболеваний шейки матки на исход беременности.
2.Практическая значимость работы инфекция матка беременность
Обоснована необходимость комплексного обследования (кольпоскопическое, цитологическое и вирусологическое исследования) беременных при первичном обращении с целью раннего выявления патологии шейки матки.
Выявлены клинические, кольпоскопические и цитологические особенности доброкачественных заболеваний шейки матки у беременных. Разработаны ультразвуковые критерии состояния шейки матки у беременных в норме и при различных патологических состояниях, определена их диагностическая и прогностическая значимость.
Показаны характер и степень снижения местного иммунитета у беременных при различных доброкачественных заболеваниях шейки матки, необходимость и способ его коррекции.
Определены особенности течения беременности у женщин с доброкачественными заболеваниями шейки матки.
Разработана тактика ведения беременных с различными доброкачественными заболеваниями шейки матки. Определены четкие показания к проведению биопсии шейки матки, полипэктомии, удалению кондилом. Оценены преимущества применения радиоволнового метода при хирургических вмешательствах на шейке матки у беременных.
Результаты исследования найдут применение в практическом здравоохранении, женских консультациях, гинекологических и акушерских стационарах.
Положения, выносимые на защиту: 1. Частота доброкачественных заболеваний шейки матки у беременных составляет 78,6%, всегда сопровождается воспалительными изменениями, цервикальные интраэпителиальные неоплазии (ЦИН) наблюдаются в 33,6% случаев, полиповидные образования цервикального канала в 9,3%, эктопии в 24,0%.
2. Течение доброкачественных заболеваний шейки матки у беременных характеризуется прогрессированием и наличием клинических проявлений, появлением аномальных кольпоскопических картин и развитием децидуоза. Частота децидуоза составляет у беременных с неизмененной шейкой матки 17,0%, с эктопией - 46,1%, с эктропионом - 33,9%, с ЦИН - 35,5%, после применения инвазивных методов лечения предрака - 38,0%.
3. В программы обследования беременных при взятии их на учет целесообразно включение расширенной кольпоскопии, цитологического скрининга, обследование на ПВИ для раннего выявления и формирования группы с доброкачественными заболеваниями шейки матки, требующими динамического наблюдения и активного ведения.
4. Тактика ведения беременных с заболеваниями шейки матки должна быть активной, дифференцированной в зависимости от выявленной патологии, предполагает комплексное динамическое кольпоскопическое, цитологическое и ультразвуковое обследование, обязательное лечение урогенитальной инфекции, своевременное применение хирургических методов диагностики и лечения и проведение профилактики гестационных осложнений.
3.Апробация работы
Результаты исследования доложены на ежегодных семинарах и научно-практических конференциях МОНИИАГ, Всероссийском форуме «Мать и дитя» (2006, 2007, 2008 гг.), международных конференциях (2007, 2008). Апробация диссертации состоялась на заседании Ученого Совета МОНИИАГ от 27 мая 2008 года..Реализация полученных результатов
Результаты проведенных исследований внедрены в клиническую практику МОНИИАГ, отделений родильных домов и женских консультаций г. Люберцы и Раменской ЦРБ; используются в качестве лекционного материала на курсах повышения квалификации для практических врачей Московской области.
По теме диссертации опубликовано 42 печатных работ, получено положительное решение о выдаче патентов на изобретения
«Способ диагностики невынашивания беременности» № 2007105843 от 16.02.2007 г.
«Способ диагностики полипов шейки матки во время беременности» № 2006144315/14(048379) от 14.12.2006.
5.Структура диссертации
Диссертация изложена на 295 стр. машинописного текста, состоит из 6 глав, которые включают введение, обзор литературы, материалы и методы, результаты собственных исследований, обсуждение полученных результатов исследования, выводы, практические рекомендации. Список литературы содержит 295 источников, из них 144 отечественных авторов и 151 зарубежных.
Материал и методы исследования
С целью разработки тактики ведения беременных с патологией шейки матки, а также определения гестационных изменений шейки матки было проведено обследование 700 беременных, составивших 3 группы: I основную группу составили 300 беременных, которым было проведено скрининговое обследование с целью определения частоты и структуры заболеваний шейки матки;
II контрольную группу составили 100 беременных с неизмененной шейкой матки, наблюдавшихся с I триместра гестации для выявления гестационных изменений шейки матки;
III основную группу составили 300 беременных с доброкачественными заболеваниями шейки матки, находившихся под наблюдением с I триместра гестации для выявления особенностей их течения и влияния на гестационный процесс, которые в зависимости от вида патологических изменений шейки были разделены на подгруппы: ІІІА подгруппа - 108 пациенток с эктопией и эктропионом шейки матки;
ІІІВ подгруппа - 72 беременные с полиповидными образованиями цервикального канала;
ІІІС подгруппа - 50 пациенток, у которых беременность наступила после инвазивных методов лечения цервикальных интраэпителиальных неоплазий шейки матки;
IIID подгруппа - 25 беременных с лейкоплакией шейки матки;
IIIE подгруппа - 45 беременных с цервикальной интраэпителиальной неоплазией.
Большинство пациенток I и III групп были в возрасте 19-25 лет (40,0% и 39,4% соответственно), во II группе доминировали беременные 30-35 лет (31,6%). Анализ перенесенных гинекологических и экстрагенитальных заболеваний обследованных беременных не выявил достоверных различий.
Для выполнения поставленных в работе задач при обследовании женщин были использованы следующие методы: - общеклинические: общий и акушерский анамнез, преморбидный фон, лабораторные исследования;
- бактериологические: качественный и количественный состав микрофлоры влагалища, цервикального канала, микробиологическое исследование; ПЦР диагностика урогенитальной инфекции, включая ВПЧ в клинической лаборатории МОНИИАГ;
- расширенная кольпоскопия проводилась с помощью кольпоскопа «Leisegang» (Германия) при увеличении в 15 раз с целью выявления и конкретизации изменений эпителиального покрова шейки матки, для документирования кольпоскопических картин использовалась видеоприставка. При оценке кольпоскопических картин мы использовали международную терминологию кольпоскопических терминов, принятую в 1990 г. на Всемирном конгрессе по патологии шейки матки и кольпоскопии в Риме и обновленную Международной ассоциацией по патологии шейки матки кольпоскопии в Барселоне в 2003 г.;
- цитологическое исследование мазков с экзо- и эндоцервикса по Папаниколау (Pap-smear-test) в I, II и III триместрах беременности;
- ультразвуковое исследование проводилось на ультразвуковых аппаратах «Aspen» (Acuson), «Voluson-730» (Kreiz Technik) и Accuxix XQ-EXP (Medison) с применением трансвагинальных мультичастотных датчиков 5- 7 МГЦ, включая цветное допплеровское картирование (ЦДК) и импульсную допплерометрию влагалищной части шейки матки с определением индекса резистентности (ИР), оценивались количественные показатели объемного кровотока: индекс васкуляризации (VI), индекс кровотока (FI). Трехмерная реконструкция объема шейки матки в сроки 5-6, 12, 16, 22-24 недель и 34-36 недель (в отделении перинатальной диагностики МОНИИАГ под руководством д.м.н. Титченко Л.И.);
- иммуногистохимический: определение распределения эстрогенных и прогестероновых рецепторов в полиповидных образованиях цервикального канала;
- иммунологический: определение содержания иммуноглобулинов отдельных изотопов IGG, IGA, IGM в вагинально-цервикальном смыве у беременных при различных заболеваниях шейки матки в разные сроки гестации до и после применения терапии, а также у беременных без патологии шейки матки;
- статистический: обработку полученных результатов производили на персональном компьютере Intel Pentium IV - 600 с применением стандартных пакетов программ прикладного статистического анализа (GRAPHPAD Instant, Statistica for Windows v.4.0, Microsoft Excel 2001 и др.) Проверку гипотез о равенстве двух средних проводили с помощью t-критерия Стъюдента. Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы (об отсутствии значимых различий или факторных влияний) принимали 0,05.
6.Результаты исследования и их обсуждение
При анализе анамнестических данных обследованных беременных обращали внимание на наличие факторов риска развития заболеваний шейки матки. При этом у пациенток I и III групп отмечена большая частота раннего (до 16 лет) начала половой жизни (23,0% и 20,6% соответственно) и активного курения (40,0% и 46% соответственно) по сравнению с контрольной группой (17,0% и 19,0%).
Заболевания шейки матки отмечались чаще у повторнобеременных женщин (в I группе - 70,7%; в III группе - 71,0%), анамнез которых был значительно чаще отягощен репродуктивными потерями (29,0% и 3,6%) и искусственными абортами (37,3% и 40,3% соответственно). Среди пациенток контрольной группы первобеременные составили 46,0%, невынашивание беременности отмечалось в анамнезе у 24,0%, медицинские аборты - у 28,0% женщин.
Согласно мнению многих исследователей (Прилепская В.Н., Роговская С.И., 2007), большую роль в развития заболеваний шейки матки играют урогенитальные инфекции. У пациенток всех групп отмечалась высокая частота заболеваний, передаваемых половым путем (63,0%, 68,0% и 59,3%). Но хронические воспалительные заболевания гениталий чаще отмечались у пациенток с заболеваниями шейки матки (22,6% и 29,0%), чем в контрольной группе (19,0%).
Кроме того, различные заболевания шейки матки в анамнезе преобладали у пациенток I и III групп (66,0% и 67,3% соответственно), причем их лечение до наступления настоящей беременности проводилось лишь в 18,6% и 26,0% случаев соответственно, в то время как во II группе все 44% женщин с заболеваниями шейки получили адекватную терапию в прегравидарный период.
Это, безусловно, способствовало высокой частоте (78,8%) заболеваний шейки матки у беременных I группы, выявленных с помощью кольпоскопии. Нормальные кольпоскопические картины наблюдались лишь в 21,2% случаев. К ним относился оригинальный многослойный плоский эпителий (МПЭ) - 18,6% и эктопия без признаков воспаления - 6,1%.
В структуре заболеваний шейки матки у беременных I группы доминировали экзоцервициты, эндоцервициты и кондиломы. У каждой третьей пациентки выявлена ЦИН разной степени. В 1% диагностирован инвазивный рак шейки матки (рис. 1).
Рис. 1. Структура заболеваний шейки матки у беременных I группы
Прежде чем определить особенности различных заболеваний шейки матки у беременных, мы провели тщательную оценку гестационных изменений шейки матки в норме. Она показала, что ими являются: - появление отечности эпителия, усиление продукции секрета;
- незначительное зияние наружного зева, увеличение в размерах желез. Со II триместра наблюдается увеличение шейки матки в размерах, усиление васкуляризации, смещение стыка эпителия в сторону эктоцервикса- физиологическая эктопия (ectopia gravidarum): в 22,0% случаев во II и в 24,0% в III триместрах;
- немые иоднегативные зоны определяемые только во II и III триместрах (16,0% и 28,0% соответственно).
Гестационные изменения во всех структурах шейки матки: эпителий, железы и строма, прогрессировали со сроком гестации и затрудняли кольпоскопическую оценку состояния шейки матки.
Впервые определена частота децидуоза шейки матки у беременных с неизмененной шейкой в разные триместры гестации, которая составила 8,0%, 12,0% и 17,0% соответственно. При заболеваниях шейки матки его частота значительно больше, особенно на фоне эктопии и после операций на шейке матки, проведенных в прегравидарный период (рис. 2).
Рис. 2. Частота децидуоза шейки матки у беременных.
Известно, что под любой аномальной кольпоскопической картиной может скрываться вся гамма морфологических признаков эпителиальных неоплазий и преклинического рака (Бауэр Г., 2002). Тем не менее, кольпоскопия позволила выявить особенности различных заболеваний шейки матки у беременных. Так, для эктопии было характерно прогрессирующее увеличение в размерах, нечеткость контуров, усиление продукции слизи. Сосочки цилиндрического эпителия в зоне эктопии в течение гестации удлиняются, возвышаются, имеют насыщенно ярко-красный цвет, иногда приобретают сходство с полипами или становятся похожими на кондиломы.
Количество выводных протоков и размеры функционирующих желез резко увеличиваются, вокруг них появляется белые эпителиальные ободки («ороговевающие» железы). Наблюдается усиленная васкуляризация с формированием сосудистых сетей (рис. 3).
Рис. 3. Эктопия
В данном исследовании впервые показано, что полиповидные образования цервикального канала у беременных бывают двух видов: истинные полипы, которые определялись в 61,1% случаев и характеризовались наличием ножки, разнообразием форм и размеров, большой частотой деструктивных изменений.
Рис. 4. Истинный полип цервикального канала
Все полиповидные образования имели тенденцию к росту по мере прогрессирования беременности.
Лейкоплакия шейки матки в 44% случаев были представлены тонкими формами, причем проба Шиллера у каждой третьей пациентки оказалась неспецифичной в связи с неравномерным накоплением гликогена, наличием децидуальной инфильтрации стромы и обильной васкуляризации.
Во время беременности в 20% случаев наблюдалось увеличение размеров лейкоплакии, в 16,0% случаев уменьшение размеров после противовоспалительного и иммунокоррегирующего лечения, но в большинстве (64,0%) случаев размеры лейкоплакии оставались без изменений.
Кондиломы шейки матки во время беременности, как правило, увеличивались в размерах, иногда достигая гигантских размеров.
ЦИН во время беременности почти в половине (48,9%) случаев регрессировали под влиянием терапии и только в одном случае наблюдался прогрессирование ЦИН II- III во время беременности до развития инвазивного рака, в остальных случаях ЦИН наблюдалась стабилизация процесса.
Цитологическое исследование цервикальных мазков по Папаниколау (Пап-мазков) остается основным методом скрининга предраковых заболеваний шейки матки. Основной целью цитологического исследования является выявление морфологических особенностей клеток, характеризующих патологический процесс. Метод дает возможность оценить структуру и клеточный уровень повреждения тканей, попавших в мазок-отпечаток, и позволяет выявить предраковые изменения за 3-5 лет до развития рака шейки матки. По данным В.И. Кулакова, В.Н. Прилепской (2001), Г.Н. Минкиной (2001) точность метода составляет 79,2-93,4%. Результаты проведенной нами работы показали высокую информативность цитологического метода исследования и позволили определить специфические особенности этого метода у беременных.
Цитологическими особенностями всех доброкачественных заболеваний шейки матки являлось преобладание мазков второго типа. Они наблюдались в IIIA подгруппе в 69,4%; в IIIB - 86,0%; в IIIC - 86,1%; в ІІІД - в 76,0% и в ІІІЕ - в 0,5% случаев, в то время, как в контрольной группе - лишь у 33,0% беременных. Третий тип мазка доминировал у пациенток с ЦИН (95,5%) и не наблюдался у беременных с неизмененной шейкой матки (II группа). Гипер- и паракератоз также преобладал у беременных с ЦИН (57,7%), на фоне эктопии она наблюдался у 14,8%, полиповидных образований цервикального канала - у 19,4%, после операций на шейке матки - у 32,0%, при лейкоплакии - у 20,0% беременных. В контрольной группе гипер- и паракератоз встречался в 14,0% случаев.
Цитологические признаки папилломавирусного поражения шейки матки были - у 12,0% беременных II группы только во II и III триместрах беременности.
В ІІІА подгруппе койлоциты в сочетании с дискератозом МПЭ были выявлены в I триметре в 7,4% случаев, во II триместре в 25,9% и у каждой третьей (31,5%) в III триместре беременности.
В ІІІВ подгруппе признаки папилломавирусного поражения шейки матки были обнаружены у каждой пятой беременной (20,8%).
Несмотря на радикальное лечение и строгое последующее наблюдение, за пациентками из ІІІС подгруппы, частота рецидивов CIN, которые преимущественно являлись продолжением папилломавирусной инфекции (наличие койлоцитов), в этой подгруппе составила 4,0%. В ІІІД подгруппе койлоциты определялись у половины (56,0%) пациенток. Чаще всего признаки папилломавирусного поражения шейки матки были обнаружены в ІІІЕ подгруппе у (73,3%) в I триместре и у (77,7%) беременных во II триметре беременности.
Представленные данные еще раз подтверждают, что цитологический метод исследования в настоящее время остается ведущим в диагностике заболеваний шейки матки. К сожалению, до сих пор среди гинекологов существует ошибочное мнение об опасности углубленного цитологического обследования шейки матки у беременных изза возможных осложнений беременности. В то же время высокая выявляемость патологии шейки матки во время беременности диктует необходимость обязательного цитологического исследования экто-эндоцервикса у беременных при постановке их на учет. Интерпретация цитологических мазков во время беременности позволяет не только определить заболевания шейки матки, но и выявить особенности течения гестационного процесса.
У беременных с заболеваниями шейки матки чаще, чем в контрольной группе выявлялась бактериальная и вирусная урогенитальная инфекция, особенно ее сочетанные формы (табл. 1).
Наиболее значимым является факт высокой частоты ПВИ у пациенток всех групп, максимальной у беременных с ЦИН (95,5%). При скриннинговом обследовании (I группа) ВПЧ выявлен у 66,6% беременных, в ІІІА подгруппе - у 32,4%, в ІІІВ - у 38,8%, в ІІІС - 42,0%, в ІІІД - у 56,0% пациенток. Следует отметить, что даже при неизмененной шейке матки (II группа) ВПЧ выявлялся у каждой третьей беременной (34,0%). инфекция матка беременность
Таблица 1. Состав микрофлоры у обследованных беременных, %
Возбудитель I группа II группа III группа / подгруппы
ІІІА ІІІВ ІІІС ІІІД ІІІЕ
ВПЧ 66,6* 34,0 32,4 38,8 42,0* 56,0* 95,5**
ВПГ 32,6* 18,0 19,4 27,7* 34,0* 32,0* 37,7*
ЦМВ 25,3** 2,0 5,5* 19,4** 26,0** 12,0** 11,1**
Ureaplasma ur. 29,0* 11,0 32,4* 27,7* 22,0* 36,0** 42,0**
Наличие доброкачественных заболеваний шейки матки и урогенитальных инфекций сопровождалось резким снижением местного иммунитета, наиболее выраженным при ЦИН. Оно проявлялось уменьшением продукции секреторного иммуноглобулина А (SIGA), который является основным показателем иммунологической защиты увеличением продукции иммуноглобулинов IGA, IGM и IGG. Сравнительное исследование их содержания у беременных с эктопией и ЦИН, показало, что наиболее выраженное снижение SIGA отмечалось на фоне ЦИН (2,2±0,5 мкг/мл) и наиболее высокий уровень Ig М (24,8±0,9 мкг/мл) который рассматривают, как маркер воспаления (рис. 6). Это свидетельствует о том, что степень нарушения местного иммунитета прямо пропорционально тяжести патологии шейки матки.
Полученные результаты подтверждают связь между патологией шейки матки и дисфункцией местного иммунитета, что имеет большое значение для подбора адекватной иммунокорригирующей терапии у беременных с заболеваниями шейки матки.
В последние годы появились работы по оценке значимости ультразвукового метода исследования в диагностике патологии шейки матки (Хачкурузов С.Г., 1998, 1999) и в прогнозировании преждевременных родов при многоплодной беременности (Сичинава Л.Г., Герасимова А.А., Панина О.Б., 2005).
Шейка матки при беременности является чрезвычайно важной анатомической и функциональной структурой. Нарушения, возникающие в шейке матки, могут серьезно влиять на ход беременности (Fleisher et al., 1992.; Kleyewski et al.,1994).
В данной работе впервые применено комплексное ультразвуковое исследование для оценки состояния шейки матки в норме и при патологии. С помощью современных возможностей УЗИ было проведено определение объема шейки матки, васкуляризации и объемного кровотока в норме, позволившее определить прогнозировать течение беременности при анатомических изменениях шейки матки; дифференцировать полиповидных образований цервикального канала, а также доброкачественные и злокачественные заболевания шейки матки.
УЗИ с трехмерной реконструкцией изображения показало, что объем шейки матки прогрессивно увеличивается на протяжении всей беременности, составляя в 10-14 недель 18,9±1,4 см3, достигая максимальной величины в 25-29 недель (26,2±1,8 см3) и несколько уменьшаясь к родам (22,7±1,2см3). При этом наблюдается расширение внутреннего зева с 34 до 40 недель почти в 3 раза (с 0,53 см3 до 1,05 см3 ).
Оценка показателей объема шейки матки в норме важна для определения ультразвуковых критериев благоприятного течения беременности у пациенток с оперированной шейкой. Так у 21 беременных после электроконизации шейки матки и у 7 после ампутации шейки матки ее толщина (2,89±0,34 см и 3,07±0,17) достоверно не отличалась от показателя толщины шейки матки (3,01±0,26) у пациенток после диатермо- и радиокоагуляции. Длина шейки матки у пациенток после электроконизации составила 3,41±0,33 см, после коагуляции - 3,55±0,41 см, после ампутации - 2,44±0,46 см, что на 31% меньше нормативных показателей (р<0,05).
Показатели объемного кровотока также увеличиваются к концу беременности: индекс васкуляризации на 67%, индекс кровотока - на 36% (рис.7).
Рис. 7. Показатели объемного кровотока шейки матки в норме: А) индекс васкуляризации VI; В) индекс кровотока FI.
При оценке кровотока в 2Д и 3Д режимах у беременных IIIC подгруппы выявлена умеренная васкуляризация, равномерный симметричный кровоток, сосуды имели прямолинейный или слабоизвитой ход. Индекс васкуляризации у пациенток после электроконизации составил 3,04±0,16, что на 9,0% ниже нормативных значений (р<0,05), после ампутации шейки матки индекс васкуляризации составил 2,67±0,15, что на 20% ниже нормативных значений (р<0,05). Индекс кровотока у пациенток после ампутации шейки матки составил 21,53±0,20, что на 21% ниже показателей у пациенток после коагуляции (р<0,05).
Анализ течения и исхода беременности у этих женщин показал, что прогностическими критериями благоприятного течения беременности после операций на шейке матки являются: - длина шейки матки более 2,5 см;
- объем шейки матки более 12 см3;
- состояние архитектоники сосудистой сети: умеренная васкуляризация, равномерный симметричный кровоток, прямолинейный или слабоизвитой ход сосудов.
Нами проанализированы результаты УЗИ 4 беременных с выявленным инвазивным раком шейки матки. Выявлено, что при УЗИ рак шейки матки определяется как очаг преимущественно гипоэхогенной структуры, неправильной формы с неровными контурами, опухолевый кровоток выявлен во всех случаях (100%) и характеризовался наличием хаотично расположенных, с различной интенсивностью окраски цветовых локусов как в центре, так и по периферии опухоли. Гиперваскулярный тип кровотока определялся у всех беременных с выявленным инвазивным раком шейки матки. Средний объем шейки матки 30,6±3,4 см?, что на 62%больше аналогичного показателя у пациенток с неизмененной шейкой матки (18,9±2,6 см?). Индекс васкуляризации шейки матки у этих пациенток был в 3 раза выше нормативного показателя и составил 9,26±0,37 при норме 3,33±0,26 (р<0,001). Индекс кровотока был выше нормативных значений на 40% и составил 38,11 ±0,74 (р<0,05).
Проведенные исследования показали, что комплексное УЗИ с использованием 3Д-энергетического допплеровского картирования является высокоинформативным методом диагностики рака шейки матки во время беременности, так как позволяет получить объективную информацию об объеме и особенностях кровоснабжения опухоли. При наличии рака шейки матки наиболее значимыми ультразвуковыми критериями являются: - увеличение объема шейки матки на 50% и более;
- наличие хаотично расположенных цветовых локусов в центре и по периферии опухоли;
- признаки локальной гипернеоваскуляризации: увеличение VI в 2,5 раза и более, увеличение FI на 40% и более.
Использование трансвагинального УЗИ с оценкой показателей объемного кровотока позволило подтвердить наличие двух типов полиповидных образований цервикального канала, определяемых при кольпоскопии. Ультразвуковой метод исследования позволил определить размеры образований, измерить длину ножки и определить точную локализацию самого полипа: полость матки, верхняя, средняя или нижняя треть цервикального канала, что согласуется с данными Aridogen N., Cetin T., Kadayifci O. et al. (1988).
У 44 (61,1%) беременных полиповидные образования цервикального канала имели вид эхопозитивных образований средней или пониженной эхоплотности, с четкой сосудистой ножкой, исходящей из средней или нижней трети цервикального канала, и единичными сосудистыми локусами во внутренней структуре.
Истинные полипы цервикального канала всегда имели длинную тонкую либо широкую ножку, что обусловлено особенностями расположения в узком цервикальном канале. В связи с этим рост полипа происходит не только за счет пролиферации и нарастания объема полипа, но и за счет вытягивания его в каудальном направление, то есть удлинения ножки полипа. Поэтому верхушка - тело полипа обычно располагается на уровне наружного зева или выступает за его пределы, что всегда легко диагностируется при обычном гинекологическом осмотре, однако нередко основание полипа может находиться в средней или верхней трети цервикального канала (табл. 2). Индекс резистентности истинных полипов (ИР) составлял 0,66-0,71, индекс васкуляризации (VI), колебался в пределах 0,46-1,24, индекс кровотока (FI) - 16,75-28,24.
У 28 (38,9%) беременных определялись эхопозитивные округлые образования повышенной эхоплотности без сосудистой ножки, с большим количеством сосудистых локусов во внутренней структуре. Эти полиповидные образования характеризовались более выраженными гемоциркуляторными изменениями, о чем свидетельствовали его показатели: ИР 0,50-0,55, VI 1,33-2,01 и FI - 30,30-44,51.
Дифференциация истинных полипов и децидуальных псевдополипов имеет большое практическое значение для определения дальнейшей тактики ведения беременных.
Локусы кровотока внутри образования Нет или единичные Множественные
ИР 0,68 ±0,02 0,52±0,02 (р<0,05)
ЗД-допплерография VI 0,85 ±0,39 1,67 ±0,34 (р<0,05)
FI 22,49 ±5,74 37,40 ±7,10 (р<0,05)
Гистологическое исследование полиповидных образований цервикального канала, удаленных у 59 беременных показало, что главной особенностью истинных полипов являлось наличие в них очагов децидуализации.
Истинные полипы имели сосудистую ножку и состояли из стромы с очагами децидуализации, расширенных желез с выраженной резервноклеточной пролиферацией и гиперплазией, обусловливающей их повышенную секреторную активность. В сосудах разного калибра отмечались гестационые изменения в виде утолщения и дезорганизации мышечного слоя, истончения и потери эластических структур, что приводило к гемоциркуляторным расстройствам разной степени. Участки изъязвления и некроза с налетом фибрина наблюдались в 54,5% случаях, диспластические изменения эпителия - у 9,1% пациенток.
Децидуальные псевдополипы имели вид округлого образования без сосудистой ножки, состоящего преимущественно из децидуальной ткани, в составе которой определялись узкие железы эндометриального типа с незначительным содержанием секрета. Особенностью этих желез являлось отсутствие резервных клеток, и соответственно способности к пролиферации и гиперплазии. В децидуальной ткани определялись мелкие сосуды артериального типа и широкие венозные коллекторы. В большинстве псевдополипов (71,4%) отмечались выраженные нарушения кровообращения и участки деструкции в виде изъязвлений и некроза.
Столь выраженное структурное сходство децидуальных псевдополипов с децидуальной тканью при отсутствии непосредственной связи с ней, что подтверждено данными УЗИ, позволяет опровергнуть мнение некоторых авторов (Русакевич П.С., 2000) о том, что децидуальные псевдополипы - это пролабирование децидуальной ткани из цервикального канала, и высказать предположение, что они являются эктопическими очагами децидуальной ткани при беременности.
Для выяснения патогенетических механизмов пролиферации полиповидных образований цервикального канала во время беременности произведено исследование содержания в их структурных элементах рецепторов к эстрогенам и прогестерону.
В структурах полипов во время беременности экспрессия рецепторов эстрогенов была одинаково низкой. Во всех элементах полиповидных образований преобладали рецепторы к прогестерону. Максимальное их количество было выявлено в децидуальных и резервных клетках. Несмотря на то, что в децидуальных полипах нет резервных клеток, изза обилия децидуальной ткани суммарное количество рецепторов к прогестерону в них было больше, чем в прогрессирующих полипах во время и вне беременности, что свидетельствует об их большей чувствительности к гестагенам. Согласно современным представлениям, гормоны непосредственно не приводят к опухолевым трансформациям клетки, так как не имеют первичной структуры ДНК, но в то же время они могут вызывать активацию опухолевого роста (Бохман Я.В., 2002).
Морфологическое исследование биопсийного материала, взятого с шейки матки при различных патологических состояниях выявило наличие в 4 случаях инвазивного рака шейки матки (5,7‰); 2 случаях CIS (2,8‰); в 1 случае - аденокарциномы (1,4‰). В 24 (34,3‰) случаях наличие плоской и инвертированной кондиломы с ЦИН I/II; в 28 (40,0‰) случаях ЦИН II/III.
Следует подчеркнуть, что гистологические заключения подтвердили диагнозы, поставленные при кольпоскопическом исследовании. Это свидетельствует о высокой информативности последнего для выявления заболеваний шейки матки.
Течение различных заболеваний шейки матки у беременных имело общие особенности: тенденция к прогрессированию и наличие клинических проявлений, основными из которых были патологические выделения из половых путей. Обильные бели гноевидного характера были связаны с воспалительными процессами. Кровянистые выделения были обусловлены деструктивными изменениями патологических образований и клиническими проявлениями угрозы прерывания беременности. У пациенток с ЦИН обильные жидкие выделения наблюдались в 60,0% случаев, мажущие выделения в 28,8%, контактные кровянистые выделения - в 11,1% случаях. Основными жалобами беременных с полиповидными образованиями цервикального канала были тянущие боли внизу живота и в поясничной области (63,8%) и мажущие кровянистые выделения из половых путе
Вывод
1. Частота доброкачественных заболеваний шейки матки у беременных составляет 78,6% и всегда сопровождается воспалительными изменениями. ЦИН составляет 33,6%; полиповидные образования цервикального канала - 9,3%, эктопии - 24,0% случаев.
2. Факторами риска развития доброкачественных заболеваний шейки матки являются урогенитальные инфекции, раннее начало половой жизни, курение, отсутствие адекватной терапии патологических состояний шейки матки в прегравидарный период.
3. Кольпоскопическими особенностями доброкачественных заболеваний шейки матки у беременных являются: повышенная васкуляризация, неравномерное утолщение эпителия, неспецифичность пробы Шиллера, появление аномальных картин и развитие децидуоза.
4. Частота децидуоза составляет у беременных с неизмененной шейкой матки 17,0%, с эктопией - 46,1%, с лейкоплакией - 12,0%, с эктропионом - 33,9%, с ЦИН - 35,5%, после применения инвазивных методов лечения предрака шейки матки- 38,0%.
5. Цитологическими особенностями шейки матки у беременных с неизмененной шейкой матки является преобладание клеток промежуточных слоев; наличие ладьевидных клеток, наличие активного цитолиза клеток, гипер-паракератоза (28,0%), признаков воспаления (58,0%).
6. При физиологическом течении беременности отмечается увеличение объема шейки матки с 10-14 недель беременности (18,9 ± 2,6 см?) до 25-29 недель (26,2±3,7 см?, р<0,05) и уменьшение к 38-39 неделям (20,1±2,3 см?). При этом отмечается прогрессивное увеличение показателей объемного кровотока: VI на 67%, и FI - на 36%.
7. Полиповидные образования цервикального канала у беременных бывают двух типов: истинными полипами с децидуализацией (61,1%) и децидуальными псевдополипами (38,9%), которые имеют отличительные кольпоскопические, ультразвуковые, морфологические, и иммуногистохимические особенности.
8. Доброкачественные заболевания шейки матки сопровождаются высокой частотой УГИ, среди которых преобладает ПВИ: у пациенток с эктопией 32,4%, с лейкоплакией 56,0%; с ЦИН 95,5%; после хирургического лечения ЦИН 42,0%, при полипах - 38,8%. При неизмененной шейкой матки - 34%.
9. На фоне доброкачественных заболеваний шейки матки отмечается снижение местного иммунитета, характеризуюшееся уменьшением продукции секреторного иммуноглобулина А, повышением иммуноглобулина М и G, наиболее выраженное у пациенток с ЦИН.
10. Течение беременности у женщин с доброкачественными заболеваниями шейки матки характеризуется высокой частотой невынашивания в I триместре и ФПН: у пациенток с полиповидными образованиями цервикального канала - 72,2% и 8,3%, после инвазивных методов лечения предрака - 74,0% и 38,0%, с эктопией и эктропионом - 32,6% и 11,1%, с лейкоплакией - 16,0% и 8,0%, с ЦИН - в 17,7% и 11,1% случаях соответственно.
11. Частота репродуктивных потерь у беременных с доброкачественными заболеваниями шейки матки максимальна после хирургического лечения предрака в прегравидарный период (8,0%) и при полиповидных образованиях цервикального канала (5,6%); при эктопии и ЦИН она составила 2,7% и 2,2% соответственно.
Практические рекомендации
1. В алгоритм обследования беременных при постановке их на учет с ранних сроков необходимо включать: цитологическое исследование мазков с экзо- и эндоцервикса, проведение расширенной кольпоскопии, обследование методом ПЦР на урогенитальную инфекцию.
2. Учитывая что, ПВИ является критическим фактором для развития цервикальной интраэпителиальной неоплазии, обязательно проведение скрининга на ПВИ у беременных с ранних сроков.
3. Ведение беременных с патологией шейки матки должно проводится под тщательным динамическим кольпоскопическим и цитологическим контролем, с обязательным лечением урогенитальной инфекции и проведением иммунокорригирующей терапии.
4. Ультразвуковыми критериями истинных полипов цервикального канала являются: наличие эхопозитивных образований средней или пониженной эхоплотности, с четкой сосудистой ножкой, исходящей из средней или нижней трети цервикального канала, и единичными сосудистыми локусами во внутренней структуре. Индекс резистентности (ИР) составляет 0,66-0,71, индекс васкуляризации (VI) - 0,46-1,24, индекс кровотока (FI) - 16,75-28,24.
5. УЗИ критериями децидуальных псевдополипов являются эхопозитивные округлые образования повышенной эхоплотности без сосудистой ножки, с большим количеством сосудистых локусов во внутренней структуре, с более выраженными гемоциркуляторными изменениями: ИР 0,50-0,55, VI 1,33-2,01 и FI - 30,30-44,51; количество сосудистых локусов не зависит от величины образований.
6. При оперированной шейке матки наиболее значимыми ультразвуковыми критериями для благоприятного течения беременности являются: длина шейки матки более 2,5 см, объем шейки матки более 12 см3, состояние архитектоники сосудистой сети: умеренная васкуляризация, равномерный симметричный кровоток, прямолинейный или слабоизвитой ход сосудов.
7. При наличии инвазивного рака шейки матки у беременных наиболее значимыми ультразвуковыми критериями являются: увеличение объема шейки матки на 50% и более; наличием очага пониженной эхогенности, неправильной формы, с неровными контурами и с наличием хаотично расположенных цветовых локусов в центре и по периферии опухоли. Признаками локальной гипернеоваскуляризации явлются: увеличение VI в 2,5 раза и более; увеличение FI на 40% и более.
8. Тактика ведения беременных с ЦИН I должна быть контролирующее - выжидательная, с окончательным лечением шейки матки после родов. При поражении ЦИН II-III обязательно гистологическое исследование. При выявлении ЦИН III во II-III триместрах возможно пролонгирование беременности под динамическим цитологическим и кольпоскопическим контролем 1 раз в 3 недели, с последующим лечением после родоразрешения.
9. Показаниями для биопсии шейки матки при беременности являются: атипические цитологические и кольпоскопические картины, подозрительные на рак (неоднородная поверхность, экзофит, эрозия, или изъязвления и атипичная васкуляризация).
10. Показаниями для полипэктомии во время беременности являются: - величина истинных полипов более 1 см, - рост полиповидного образования, - кровоточивость, нарушение целостности, - деструктивные и некротические изменения, - наличие III-IV типа цитологического мазка, - величина децидуальных псевдополипов более 2 см и наличие деструктивных изменений.
11. Полипэктомия во время беременности может проводиться в любом сроке гестации радиохирургическим методом под местной анестезией в условиях акушерского или гинекологического отделений или дневного стационара.
12. Пациентки после инвазивных методов лечения цервикальных интраэпителиальных неоплазий представляют группу высокого риска по развитию гестационных осложнений. Основной проблемой ведения беременности после инвазивных методов лечения предрака шейки матки является угроза невынашивания. Основной причиной невынашивания беременности у этих пациенток является истмико-цервикальная недостаточность. Учитывая частоту гестационных осложнений, наиболее щадящим методом лечения заболеваний шейки матки является радиохирургический, так как после него реже всего выявляются патологические изменения на шейке матки.
Алгоритм ведения беременных
I этап: первичное обследование при взятии беременной на учет: · бактериологическое
· вирусологическое (обследование на ВПЧ)
· расширенная кольпоскопия
· цитологическое исследование мазков ( PAP-тест)
· ультразвуковое
II этап: выделение групп беременных в зависимости от выявленной патологии шейки матки.
Выбор тактики ведения осуществляется дифференцированно в зависимости от результатов обследования: · лечение невынашивания беременности
· профилактика и лечение ФПН
· лечение урогенитальной инфекции
· применение трансвагинального ультразвукового метода
· динамическое кольпоскопическое и цитологическое наблюдение при выявлении ЦИН
· применение хирургических методов лечения по показаниям.
Показания для полипэктомии во время беременности: · величина истинных полипов цервикального канала более 1 см, · рост полиповидного образования цервикального канала, · кровоточивость, нарушение целостности, · деструктивные и некротические изменения, · наличие III- IV типа мазка по PAP
· величина децидуальных псевдополипов более 2 см и наличие деструктивных изменений.
Показания для биопсии шейки матки при беременности: · атипические цитологические и кольпоскопические картины, подозрительные на рак (неоднородная поверхность, экзофит, эрозия, или изъязвления и атипичная васкуляризация).
Список литературы
1. Зароченцева Н.В. Значение инфекционного агента в развитии и течении приобретенных эрозивных состояниях шейки матки // Гомеостаз и инфекционный процесс. Материалы 2-й Всероссийской конференции. - Саратов, 1998. - С.29.
2. Зароченцева Н.В. Состояние шеечно-влагалищной микрофлоры у больных с воспалительно-измененной шейкой матки. // Сборник материалов научной конференции молодых ученых медицинского факультета КБГУ. -Нальчик, 1998. - С.30.
3. Зароченцева Н.В., Зароченцев М.В., Позднякова Т.И. Диагностика и тактика лечения псевдоэрозий шейки матки воспалительного генеза // Вестник КБГУ. Серия « Медицинские науки». - Нальчик, 1999. - Выпуск 5.- С.77-79.
4. Узденова З.Х., Зароченцева Н.В. Тактика обследования и лечения больных с истмико-цервикальной недостаточностью // Материалы 1-й межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы репродуктивного здоровья». - Нальчик, 2000. - С. 56-57.
5. Зароченцева Н.В., Зароченцев М.В. Микробиологическая характеристика фоновых и предраковых заболеваний шейки матки. // Сборник научных трудов молодых ученых КБГУ. - Нальчик, 2000. - С.134.
6. Серова О.Ф., Туманова В.А., Зароченцева Н.В., Овчинникова В.В. Особенности течения 1 триместра беременности у женщин с невынашиванием после предгравидарной подготовки. // Материалы 1-й Международной конференции «Ранние сроки беременности. Проблемы, пути решения, перспективы». - М., 2002. - С. 238-241.
7. Серова О.Ф., Туманова В.А.., Зароченцева Н.В., Витушко С.А Особенности течения беременности у женщин с привычным невынашиванием в анамнезе. // Материалы научно-практической конференции «Невынашивание беременности и недоношенный ребенок». - Петрозаводск, 2002. - С. 99.
8. Серова О.Ф., Туманова В.А., Зароченцева Н.В., Болтовская М.Н. Роль эндометриальных белков в процессах имплантации и плацентации. //Российский вестник акушера-гинеколога. - 2002. - Т.2. - №6. - С. 22-27.
9. Серова О.Ф., Титченко Л.И., Зароченцева Н.В., Витушко С.А., Туманова В.А., Липовенко Л.Н. Профилактика и лечение угрозы прерывания беременности в 1 триместре у женщин с невынашиванием в анамнезе. // Сборник научных трудов «Актуальные проблемы акушерства и гинекологии и перспективы их решения в Московской области». - М.: МЕДПРЕСС -информ, 2003. - С.55-62.
10. Серова О.Ф., Зароченцева Н.В., Липовенко Л.Н., Романенко Е.А., Царева А.В. Роль плацентарных белков в поддержании успешной беременности// Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2003. - Т.2. - №4. - С. 61-66.
11. Краснопольский В.И., Серова О.Ф., Зароченцева Н.В. Лечение и профилактика хронического вагинального кандидоза на фоне инфекций, передающихся половым путем.// Российский вестник акушера-гинеколога. - 2003. - Т.3. - №6. - С. 54-58.
13. Серова О.Ф., КРАСНОПОЛЬСКИЙВ.И, Туманова В.А., Зароченцева Н.В., Мельник Т.Н., Липовенко Л.Н. Позднякова Т.И. Влияние инфекций на репродуктивную функцию женщин. // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2004. - Т. 4. - №5. - С. 26-29.
14. Краснопольский В.И., Серова О.Ф., Зароченцева Н.В., Овчинникова В.В., Марченко С.Ю Роль инфекции в генезе невынашивания беременности. // Материалы 7-го Российского форума «Мать и дитя». - М., 2005. - С.114.
15. Краснопольский В.И., Серова О.Ф., Зароченцева Н.В., Баринова И.В., Бесова Н.В., Рамазанов М.Р. Особенности патологических состояний шейки матки при беременности.// Акушерство и гинекология. - 2006. - №4. - С. 35-40.
16. Краснопольский В.И., Зароченцева Н.В. Особенности патологии шейки матки при беременности.// Патология шейки матки. Генитальные инфекции. - М, 2006. - №1 (3). - С. 35-40.
17. Краснопольский В.И., Зароченцева Н.В., Серова О.Ф., Туманова В.А., Капустина М.В. Генитальные инфекции у беременных с патологией шейки матки.// Материалы 13-го Российского Национального конгресса «Человек и лекарство». - М., 2006. - С. 403.
18. Краснопольский В.И., Зароченцева Н.В., Серова О.Ф., Титченко Л.И., Капрова Ю.П. Особенности полипов цервикального канала во время беременности. // Материалы 8-го Всероссийского форума « Мать и дитя». - М., 2006. - С.128.
19. Серова О.Ф., Зароченцева Н.В., Панурина Р.Л., Меньшикова Н.С., Капрова Ю.П. Опыт применения Генферона в комплексной терапии инфекций, передающихся половым путем, у беременных. // Журнал акушерства и женских болезней. - 2006. - Т. LV (специальный выпуск). - С.93.
20. Краснопольский В.И., Логутова Л.С., Серова О.Ф., Зароченцева Н.В., Туманова В.А., Тамазян.Г.В., Гридчик А.Л. Ведение беременности у женщин с невынашиванием в анамнезе. // Пособие для врачей. - М., 2006. - 24 с.
21. Краснопольский В.И., Логутова Л.С., Серова О.Ф., Зароченцева Н.В., Туманова В.А., Баринова И.В., Бесова Н.В., Тамазян Г.В., Гридчик А.Л. Возможности цитологического метода исследования шейки матки у беременных. // Информационно-методическое письмо. - М., 2007. - 24 с.
22. Зароченцева Н.В. Особенности местного иммунитета шейки матки и беременность.// Российский вестник акушера-гинеколога. - 2007. - Т.7. - № 1. - С. 19-22.
23. Краснопольский В.И., Зароченцева Н.В., Серова О.Ф., Титченко Л.И., Баринова И.В., Капустина М.В., Кравинская Т.А. Способ диагностики полиповидных образований шейки матки у беременных. // Приоритетная справка №2006144315 от 14.12.2006.
Размещено на .ru
Вы можете ЗАГРУЗИТЬ и ПОВЫСИТЬ уникальность своей работы
