Зіставлення клінічних та біохімічних фенотипів при синдромі Елерса-Данлоса - Автореферат

Встановлення фено-генотипічних кореляцій у кожному випадку СХ дозволяє встановити функціональні та морфогенетичні ефекти дії мутантного гену в конкретному випадку моногенної хвороби і вибудувати напрямки патогенетичної корекції. Останні дослідження розширили уявлення про функції СТ, з яких провідною є інтеграція в єдине ціле різних органів та тканин організму (Т. І. Визначення меж клінічного поліморфізму СЕД дозволить підійти до уявлень про вплив як зовнішньосередовищних, так і епігенетичних факторів на генну експресію при СЕД, удосконалити діагностику й адекватну реабілітацію хворих із СЕД, які все ще ховаються за ортопедичними, акушерськими, кардіологічними порушеннями. Багаторічний досвід медико-генетичного консультування хворих із СТД дозволив нам висловити припущення, що кожен новий прояв елерсоподібного фенотипу може стати клінічним варіантом СЕД при умові поглибленого клінічного, біохімічного та молекулярного дослідження хворого. Вибір цього шляху спонукав вивчити спектр і встановити частоту синдромальних форм СТД в регіоні обстеження, клінічний та біохімічний поліморфізм СЕД, розробити алгоритм обстеження пробандів з ознаками СЕД, вивчити динаміку основних показників обміну сполучної тканини при СЕД та знайти варіанти СЕД, які раніше не були описані.Були досліджені 117 пробандів з синдромом Елерса-Данлоса (основна група (ОГ)), взяті на облік у 2002-2007 рр. у ХСМГЦ та дані клініко-генетичних характеристик їхніх родин. Для досягнення мети і рішення поставлених завдань була розроблена програма дослідження, яка включала: - вивчення клініко-генетичних особливостей та встановлення частоти патології сполучної тканини на підставі аналізу 23762 генетичних карт хворих зі спадковою патологією, які стоять на диспансерному обліку в ХСМГЦ (з 1998 по 2007 рр.); Для оцінки функції нирок, а також стану білкового і мінерального обміну у хворих на СЕД, нами було проведено дослідження біохімічних показників сечі у пацієнтів ОГ у порівнянні із контролем: рівня кальцію, креатиніну, фосфору, сечовини, сечової кислоти, а також рівня амінокислот, що екскретуються із сечею. Проаналізовано історії 23762 хворих із спадковою патологією, що знаходяться на обліку в ХСМГЦ з 1998 по 2007р. і виявлено, що серед них було 7502 пробанда (31,6%) з різними формами СТД, аналіз яких дав можливість вивчити спектр і встановити частоту синдромальних форм СТД в регіоні обстеження. З усіх виявлених пробандів 4,13% (310 хворих) страждали на синдром Елерса-Данлоса, 1,5% (111 пробандів) - гіперпролінемію, 1,4% (104 пробанда) - синдром Марфана, 0,6% (41 хворий) - недосконалий остеогенез, 0,36% (27 пробандів) мали синдром Стіклера, 0,27% (20 пробандів) - класичну гомоцистинурію, 0,21% (16 пробандів) - синдром Вейла-Марчезані, у 0,15% хворих (11) діагностовано астенічну хворобу - синдром Штілера.У дисертаційній роботі наведено обґрунтування та нове вирішення наукового завдання: виділення нових варіантів СЕД, які виникли внаслідок складної взаємодії генів під впливом епігенетичної мінливості, на підставі визначення клінічного та біохімічного поліморфізму СЕД в регіоні дослідження. Виявлено 7502 пробанда (31,6%) з різними формами СТД на підставі аналізу 23762 історій хворих із СП за останні 10 років. У 6398 (85,28±0,41) пробандів встановлені недиференційовані форми, що вказує на доцільність пошуку «мішені» порушень при СТД. Класичний тип зустрівся у 46 (36,75±0,04), гіпермобільний тип у 21 (17,95±0,03), васкулярний тип у 15 (12,82±0,03), кіфосколіотичний тип у 17 (14,53±0,03), артрохалазисний тип у 8 (6,84±0,02), шкіряний тип (дерматоспараксис) у 6 (5,13±0,02), недиференційовані типи у 7 (5,98±0,2) пробандів. Встановлено підвищення базових показників обміну СТ при СЕД (екскреція ОП та ГАГ) у 86,05±0,05 та 81,40±0,06 при класичному типі СЕД, у 80,95±0,08 та 61,90±0,10 при гіпермобільному типі, у 86,67±0,09 та 73,33±0,11 при васкулярному типі, у 88,24±0,08 та 58,82±0,12 при кіфосколіотичному типі, у 75,00±0,16 та 62,50±0,18 при артрохалазисному типі, у 83,33±0,16 та 50,00±0,22 при шкіряному типі.

Основний зміст роботи

У дисертаційній роботі наведено обґрунтування та нове вирішення наукового завдання: виділення нових варіантів СЕД, які виникли внаслідок складної взаємодії генів під впливом епігенетичної мінливості, на підставі визначення клінічного та біохімічного поліморфізму СЕД в регіоні дослідження.

1. Виявлено 7502 пробанда (31,6%) з різними формами СТД на підставі аналізу 23762 історій хворих із СП за останні 10 років. Серед них у 310 (4,13±0,23) встановлений СЕД, у 111 (1,48±0,14) - гіперпролінемія, у 104 (1,39±0,14) - синдром Марфана, у 41 (0,55±0,09) - недосконалий остеогенез, у 27 (0,36±0,07) - синдром Стіклера, у 20 (0,27±0,06) - класична гомоцистинурія, у 16 (0,21±0,05) - синдром Вейла-Марчезані, у 11 (0,15±0,04) - синдром Штілера. СХО СТ виявлені у 464 (6,19±0,28). У 6398 (85,28±0,41) пробандів встановлені недиференційовані форми, що вказує на доцільність пошуку «мішені» порушень при СТД.

2. Встановлено клінічні типи СЕД у 117 пробандів завдяки використанню розробленої діагностичної схеми. Класичний тип зустрівся у 46 (36,75±0,04), гіпермобільний тип у 21 (17,95±0,03), васкулярний тип у 15 (12,82±0,03), кіфосколіотичний тип у 17 (14,53±0,03), артрохалазисний тип у 8 (6,84±0,02), шкіряний тип (дерматоспараксис) у 6 (5,13±0,02), недиференційовані типи у 7 (5,98±0,2) пробандів. Із числа останніх виділено 3 нові варіанти синдрому.

3. Виявлено відмінні особливості фенотипу описаних раніше форм СЕД як прояв широкої плейотропної дії генів. Підтверджено залучення в процес формування фенотипу нових варіантів різних сторін проміжного обміну (АК, вуглеводів, складних молекул, органічних кислот) у 72,6 % обстежених пробандів.

4. Встановлено підвищення базових показників обміну СТ при СЕД (екскреція ОП та ГАГ) у 86,05±0,05 та 81,40±0,06 при класичному типі СЕД, у 80,95±0,08 та 61,90±0,10 при гіпермобільному типі, у 86,67±0,09 та 73,33±0,11 при васкулярному типі, у 88,24±0,08 та 58,82±0,12 при кіфосколіотичному типі, у 75,00±0,16 та 62,50±0,18 при артрохалазисному типі, у 83,33±0,16 та 50,00±0,22 при шкіряному типі. Одержані дані підтверджують високоінформативний характер базових показників, які можна вважати універсальними критеріями порушення СТ при різних формах СЕД.

5. Визначені нові клінічні варіанти СЕД у 7 (5,98%) пробандів. Серед них - СЕД із венозною мальформацією, остеопорозом та вторинною мітохондропатією (4), СЕД з ураженням серцево-судинної системи, скелету та екзостозами (1), СЕД із порушенням обміну метіоніну та мукополісахаридів (2). Одержані дані дозволили зробити припущення, що нові клінічні варіанти СЕД виникли як наслідок складної взаємодії генів під впливом епігенетичної мінливості.

6. Доведена наявність метаболічних змін, які свідчать про залучення в патогенетичний процес великої низки метаболічних ланцюгів, що пояснює поліорганність проявів СЕД. Зміни біохімічних маркерів СЕД (пролін, кетокислоти сечі, рівні ОП, уронових кислот, ГАГ, кальцію, АСТ, лужної фосфатази, фосфору, АК, ОК) свідчать про залучення складних механізмів порушень різних метаболічних циклів (циклу Кребса, фолатного циклу, оксидації жирних кислот та ін.) і створюють підставу для кофакторної корекції.

7. Виділено лабораторні маркери захворювання, які слід включати до плану обстеження: в якості скринінг-дослідження ранкової сечі - дослідження питомої ваги, якісна проба на вміст проліну та наявність кетокислот; дослідження рівнів ОП, уронових кислот, ГАГ та кальцію добової сечі; рівнів АСТ, лужної фосфатази, фосфору та амінокислот крові.

Практичні рекомендації

1. При діагностиці СЕД і виборі патогенетичного лікування доцільно використовувати системний генетичний підхід до оцінки пробанду і його родини і включати в коло діагностичної інформації оцінку фенотипу, родоводу та визначених біохімічних маркерів.

2. Доцільно включити комплекс клінічних та біохімічних параметрів сполучної тканини в методику оцінки розвитку здорових дітей, а також для виявлення дітей групи ризику поширених СТД в популяції.

3. Сімї пробандів із СЕД, повинні бути віднесені до групи підвищенного генетичного ризику. За їхньої інформованої згоди лікар-генетик повинен рекомендувати проведення індивідуальної первинної преконцепційної профілактики.

4. Кожний хворий при виявленні ознак СТД повинний бути оглянутим лікарем-клініцистом, генетиком та біохіміком, тому що наявність елерсоподібного фенотипу може стати підставою для визначення нового клінічного варіанта СЕД. Зіставлення клінічних, біохімічних та молекулярно-генетичних фенотипів пацієнтів із СЕД необхідно використовувати для вивчення етіопатогенезу данного захворювання, удосконалення існуючих методів його діагностики та лікування.

1. Наследственные системные заболевания скелета / [Майборода Т.А., Бугаева Е.В., Качук Т.А. и др.] // Проблемы клинической генетики / под ред. Е.Я. Гречаниной. - Харьков : КВАДРАТ, 2003. - С.293-323. Дисертант прийняв участь у обстеженні хворих, проводив статистичну обробку отриманих результатів, підготував матеріал до друку

2. Богатирьова Р. В. Моногенні захворювання в сімях з репродуктивними втратами / Р. В. Богатирьова, Л. В. Молодан, О. В. Бугайова // Ультразвукова перинатальна діагностика. - 2003. - № 16. - С. 58-70. Автор приймав участь в обстеженні хворих, виконав статистичну обробку та аналіз отриманих результатів

3. Гречаніна О. Я. Сучасні уявлення про спадкові хвороби сполучної тканини / О. Я. Гречаніна, Ю. Б. Гречаніна, О. В. Бугайова // Ультразвукова перинатальна діагностика. - 2004. - № 17. - С. 58-61. Автор проаналізував матеріал, провів статистичну обробку даних, зробив висновки, підготував матеріал до друку

4. Случай синдрома Элерса-Данлоса, сопровождающийся распространенной венозной мальформацией / Е. Я. Гречанина, Е. В. Бугаева, Л. В. Молодан [и др.] // Ультразвукова перинатальна діагностика. - 2006. - № 22. - С. 23-26. Автор приймав участь в обстеженні хворого та інтерпретації отриманих результатів

5. Пат. 24837 Україна, МПК (2006) А 61 В 10/00. Спосіб діагностики спадкової тромбофілії, що обумовлена порушенням перетворення метіоніну на цистин / Гречаніна О. Я., Гречаніна Ю. Б., Бугайова О. В., Новікова І. В., Васильєва О. В., Полуботко Т. О., Прасол В. О., Васильєв Д. В.; заявитель і патентовласник Харків. держ. мед. університет; заявл. 16.04.2007; опубл. 10.07.2007, Бюл. № 10. Автор приймав участь в обстеженні хворих та аналізі отриманих результатів

6. Пат. 24838 Україна, МПК (2006) А 61 В 10/00. Спосіб діагностики хронічного панкреатиту при гомоцистинурії / Гречаніна О. Я., Гречаніна Ю. Б., Васильєва О. В., Бугайова О. В., Полуботко Т. О.; заявитель і патентовласник Харків. держ. мед. університет; заявл. 16.04.2007; опубл. 10.07.2007, Бюл. № 10. Автор приймав участь в обстеженні хворих та аналізі отриманих результатів

7. Молодан Л. В. Системные наследственные заболевания соединительной ткани в Харьковской субпопуляции, выявленные на разных этапах онтогенеза / Л. В. Молодан, Ю. Б. Гречанина, Е. В. Бугаева // Плід як частина родини : зб. тез. - Харків, 2000. - Т.2.- С. 367-368. Автор приймав участь в обстеженні хворих, аналізі отриманих результатів та підготував матеріал до друку

8. Бугаева Е. В. Случай диагностики синдрома Альпорта у беременной и у плода / Е. В. Бугаева, Т. Б. Пилипенко // Плід як частина родини : зб. тез. - Харків, 2000. - Т.2.- С. 374-375. Автор приймав участь в обстеженні хворої та аналізі отриманих результатів

9. Гречанина Е. Я. Редкая скелетная патология (случай пренатальной диагностики) / Е. Я. Гречанина, Т. А. Майборода, Е. В. Бугаева // Плід як частина родини : зб. тез. - Харків, 2000. - Т.2.- С. 389-390. Дисертант приймав участь в обстеженні хворої, постановці діагнозі та аналізі отриманих результатів

10. Гречанина Е.Я., Бугаева Е.В. Случай синдрома Элерса - Данлоса у больной с вертебральной патологией // Плід як частина родини : зб. тез. - Харків, 2000. - Т.2.- С. 336-337. Автор приймав участь в обстеженні хворої, постановці діагнозі, аналізі отриманих результатів та підготувала матеріал до друку

11. Гречаніна О. Я. Спектр та частота дисплазій сполучної тканини вимагають впровадження скринуючих програм серед новонароджених / О. Я. Гречаніна, Р. В. Богатирьова, О. В. Бугайова. // Сучасні аспекти неонатології : тез. доп. - Тернопіль, 2001. - С. 63. Автор приймав участь в обстеженні хворих, статистичній обробці та інтерпретації отриманих результатів

12. Здибська О. П. Спадкові захворювання сполучної тканини та характер метаболичних порушень / О. П. Здибська, Т. А. Майборода, О. В. Бугайова // ІІІ Зїзд медичних генетиків України : тез. доп. - Львів, 2002. - С. 29. Автор приймав участь в обстеженні хворих, статистичній обробці та інтерпретації отриманих результатів

13. Бугайова О. В. Диференційна діагностика хвороби Вільсона-Коновалова і синдрому Елерса-Данлоса / О. В. Бугайова, І. А. Васильєва // ІІІ Зїзд медичних генетиків України : тез. доп. - Львів, 2002. - С. 68. Автор приймав участь в обстеженні хворого та аналізі отриманих результатів

14. Клінічний поліморфізм та генетична гетерогенність недосконалого остеогенезу, пре- та постнатальна діагностика / Т. А. Майборода, О. В. Бугайова, Г. Р. Гагошидзе, Л. І. Зуб // ІІІ Зїзд медичних генетиків України : тез. доп. - Львів, 2002. - С. 69-70. Автор приймав участь в обстеженні хворих, статистичній обробці та інтерпретації отриманих результатів

15. Майборода Т. А. Методи спеціфічної первинної профілактики в сімях, обтяжених на скелетні аномалії / Т. А. Майборода, О. В. Бугайова // ІІІ Зїзд медичних генетиків України : тез. доп. - Львів, 2002. - С. 105. Автор приймав участь в обстеженні хворих, статистичній обробці та інтерпретації отриманих результатів

16. Значение определения оксипролина в диагностике нарушений обмена соединительной ткани / Е. Я. Гречанина, Е. В.Бугаева, Е. Н. Капцова, И. В. Новикова // I Український конгрес з клінічної генетики з міжнародною участю : тез. доп. - Харків, 2003. - С. 17-18. Автор приймав участь в обстеженні хворих та аналізі отриманих результатів

17. Гречанина Е. Я. Синдром Штиллера // Е. Я. Гречанина, Е. В. Бугаева // I Український конгрес з клінічної генетики з міжнародною участю : тез. доп. - Харків, 2003. - С. 50 -53. Автор приймав участь в обстеженні хворого та аналізі отриманих результатів

18. Бугайова О. В. Клінічний поліморфізм синдрому Елерса-Данлоса / О. В. Бугайова // Патологія сполучної тканини - основа формування хронічних захворювань у дітей та підлітків : тез. доп. - Харків, 2004. - С. 29. Автор приймав участь в обстеженні хворих, статистичній обробці та інтерпретації отриманих результатів

19. Гречаніна О. Я. Сучасні уявлення про спадкові хвороби сполучної тканини / О. Я. Гречаніна, Ю. Б. Гречаніна, О. В. Бугайова // Патологія сполучної тканини - основа формування хронічних захворювань у дітей та підлітків : тез. доп. - Харків, 2004. - С. 43. Автор приймав участь в обстеженні хворих, статистичній обробці та інтерпретації отриманих результатів

20. Гречаніна О. Я. Перший досвід кофакторної корекції менструальної функції при недосконалому остеогенезі / О. Я. Гречаніна, О. В. Бугайова // Міжнародна конференція з медичної генетики “Плід як частина родини” : тез.доп. ? Харків, 2007. ? С. 78. Автор приймав участь в обстеженні хворої та аналізі отриманих результатів

21. Гомоцистінурія та панкреатит: причинно-наслідковий звязок / О.Я. Гречаніна, І. В. Новикова, О. В. Бугайова та ін. // Міжнародна конференція з медичної генетики “Плід як частина родини” : тез. доп. ? Харків, 2007. ? С. 79. Автор приймав участь в обстеженні хворої та аналізі отриманих результатів