Вплив тіотриазоліну на показники функції нирок та водно-сольового обміну - Автореферат

Тіотриазолін знаходиться в центрі уваги науковців, які ведуть пошуки нових аспектів його фармакодинаміки та клінічного застосування (И.А.Сапегин, 2000; О.Ю.Бибик, 2002; О.К.Шевчук, Г.І.Степанюк, 2002; А.І.Тереховський, 2003), в тому числі і в нефрологічній практиці (С.Л.Подсевахіна, 2000; Ф.Ф.Хаджихіє, 2001). Привертають увагу поодинокі дані літератури, які свідчать, що тіотриазолін дещо збільшує сечовиділення (С.Л.Василенко, В.И.Бачурин, 1995; С.Л.Подсевахіна, 1999), виявляє нефропротекторні властивості (О.Р.Піняжко, 2002; В.В.Гордієнко, Р.Б.Косуба, 2003). Водночас залишаються незясованими механізми фармакологічного впливу тіотриазоліну на систему водно-сольового гомеостазу, на клубочкові і канальцеві процеси в нирках, які лежать в основі сечоутворення. Зясувати характер та механізми впливу тіотриазоліну на функцію нирок та показники водно-сольового обміну для експериментального обгрунтування його застосування при затримці води та солей в організмі. Уперше встановлені особливості фармакокінетичного розподілу тіотриазоліну в тканинах і органах у залежності від тривалості застосування препарату: після одноразового введення найбільший вміст препарату спостерігається в нирках (сосочок) > товстій кишці > серці > селезінці > скелетному мязі; при курсовому (7 днів) введенні - в кишечнику (тонка, товста кишка) > скелетному мязі > шлунку > печінці > нирках.Функцію нирок досліджували як за умов спонтанного добового діурезу, так і за обємної стимуляції (введення в шлунок в обємі 3-5% від маси тіла водогінної води, 0,45% розчину NACL; внутрішньовенне введення 0,9% розчину NACL) після одноразового та тривалого (7днів) введення препарату. Розрахунки показників функції нирок проводили за О.Шюк (1981), з оцінкою абсолютного та відносного діурезу, швидкості клубочкової фільтрації, відносної реабсорбції води, концентрації білка в сечі, його екскреції, екскреції іонів натрію, абсолютної та відносної його реабсорбції, фільтраційного заряду, кліренсу цього катіону та кліренсу осмотично вільної води, величин проксимального та дистального транспорту іонів натрію. Для зясування участі натрійуретичного гормону (НУГ) у механізмі впливу тіотриазоліну на нирки проведено серії дослідів по біологічному тестуванню плазми крові щурів на її натрійуретичну активність, яку визначали за екскрецією іонів натрію з сечею і оцінювали в ум.од/мл. Зауважимо, що при збереженні механізмів тубуло-гломерулярного зворотнього звязку, вцілому, тіотриазолін дещо змінював структуру механізмів його реалізації - при наявності кореляційних залежностей між швидкістю клубочкової фільтрації і проксимальним транспортом іонів натрію (r=0,990; p<0,001; n=10) безпосередній звязок дистального транспорту іонів натрію та швидкості клубочкової фільтрації був відсутнім. В логічній послідовності їх можна викласти наступним чином: швидкість клубочкової фільтрації - фільтраційний заряд іонів натрію (r=0,988; p<0,001; n=10); швидкість клубочкової фільтрації-абсолютна реабсорбція іонів натрію (r=0,988; p<0,001; n=10); фільтраційний заряд іонів натрію - абсолютна реабсорбція іонів натрію (r=0,999; p<0,001; n=10); фільтраційний заряд іонів натрію - відносна реабсорбція іонів натрію (r=0,862; p<0,01; n=10);У дисертації наведено теоретичне узагальнення та нове вирішення наукової задачі, яка полягає узясуванні механізмів впливу тіотриазоліну на функцію нирок та показники водно-сольового гомеостазу з метою експериментального обгрунтування застосування при затримці води і солей в організмі. Спонтанний діурез зростає в 1,3 раза (p<0,05), натрійурез - в 1,5 раза (p<0,01), екскреція іонів калію - в 1,3 раза (p<0,05) при збільшенні швидкості клубочкової ультрафільтрації. Екскреція іонів натрію збільшується в 1,6 раза (p<0,01), калійурез - в 2,7 раза (p<0,01), діурез - в 1,3 раза (p<0,01). Тіотриазолін активує волюморегулювальну функцію нирок, збільшує натрійуретичну активність плазми крові (в 4,3 раза, p<0,05) і синтез (активацію) натрійуретичного гормону, гальмує NO-опосередковану активність ренін-ангіотензинової системи. Тіотриазолін підвищує протеолітичну, зокрема, колагенолітичну активність у тканинах нирок (у сосочку - в 2,8 раза, p<0,01), серці (в 1,2 раза, p<0,01), печінці (в 1,3 раза, p<0,05).

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення та нове вирішення наукової задачі, яка полягає узясуванні механізмів впливу тіотриазоліну на функцію нирок та показники водно-сольового гомеостазу з метою експериментального обгрунтування застосування при затримці води і солей в організмі.

1. Тіотриазолін (100 мг/кг) за умов тривалого (7 днів) введення щурам (per os) викликає помірний діуретичний і салуретичний ефекти. Спонтанний діурез зростає в 1,3 раза (p<0,05), натрійурез - в 1,5 раза (p<0,01), екскреція іонів калію - в 1,3 раза (p<0,05) при збільшенні швидкості клубочкової ультрафільтрації. Одноразове введення препарату істотно не впливає на іонорегулювальну та екскреторну функції нирок.

2. При гіпергідратації організму тіотриазолін проявляє більш виразну калійуретичну дію. Екскреція іонів натрію збільшується в 1,6 раза (p<0,01), калійурез - в 2,7 раза (p<0,01), діурез - в 1,3 раза (p<0,01).

На рівні нирок тіотриазолін підсилює кореляційно-регресійні звязки, які характеризують інтеграцію діяльності різних відділів нефрону. Активуються механізми гломерулярно-тубулярного, канальцево-канальцевого балансів і тубуло-гломерулярного зворотнього звязку.

Ренальні ефекти тіотриазоліну зростають за умов зниженої мінералокортикоїдної активності: натрійурез збільшується в 11,3 раза (p<0,001), діурез - в 1,6 раза (p<0,01). Сумісне застосування тіотриазоліну (100 мг/кг) і антиальдостеронового препарату верошпірону (20 мг/кг) в 2,8 раза (p<0,001) підсилює натрійуретичну дію верошпірону і в 1,8 раза (p<0,01) стримує калійуретичну дію тіотриазоліну.

5. Тіотриазолін активує волюморегулювальну функцію нирок, збільшує натрійуретичну активність плазми крові (в 4,3 раза, p<0,05) і синтез (активацію) натрійуретичного гормону, гальмує NO-опосередковану активність ренін-ангіотензинової системи. Препарат в 1,2 раза (p<0,05) зменшує обєм інтерстиційної рідини при відносній сталості внутрішньосудинного і внутрішньоклітинного секторів без істотних змін вмісту іонів натрію та калію в досліджуваних тканинах (нирки, серце, печінка, скелетний мяз).

6. Фармакокінетичний розподіл тіотриазоліну в організмі залежить від частоти введення препарату і особливостей тканин. Після одноразового введення найбільший вміст тіотриазоліну спостерігається в нирках - 31,4% від загального вмісту у досліджуваних органах, далі - в товстій кишці (16,5%), серці (13,7%), селезінці (11,9%), скелетному мязі (8,8%). Після курсового (7 днів) застосування - в кишечнику (тонка, товста кишка) > скелетному мязі > шлунку > печінці > нирках.

7. Тіотриазолін підвищує протеолітичну, зокрема, колагенолітичну активність у тканинах нирок (у сосочку - в 2,8 раза, p<0,01), серці (в 1,2 раза, p<0,01), печінці (в 1,3 раза, p<0,05). У цих органах зростає також ферментативний і неферментативний фібриноліз.

ПЕРЕЛІК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Геруш О.В., Косуба Р.Б. До механізму натрійуретичної дії тіотриазоліну // Фармакологічний вісник.-1998.-№ 3.-С.57-59. (дисертантом виконані експериментальні дослідження, обробка і аналіз матеріалу, оформлення статті).

2. Геруш О.В., Косуба Р.Б. Вплив тіотриазоліну на екскреторну функцію нирок у щурів // Ліки.-1998.-№ 5.-С.93-95. (дисертантом виконані експериментальні дослідження, обробка і аналіз матеріалу, підготовка статті до друку).

3. Геруш О.В. Вплив одноразового введення тіотриазоліну на функцію нирок у щурів // Зб. наук. статей “Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки і практики”.-Запоріжжя.-1998.-Т. ІІ, Вип.2.-С.28-31.

4. Геруш О.В., Косуба Р.Б. Вплив тіотриазоліну на екскрецію електролітів і води нирками при різній мінералокортикоїдній активності у щурів // Буковинський медичний вісник.-1998.-№3-4.-С.80-84. (дисертантом виконані експериментальні дослідження, інтерпретація даних, підготовка матеріалів до друку).

5. Геруш О.В., Косуба Р.Б. Вплив тіотриазоліну на тканинну протеолітичну активність і деякі параметри його фармакокінетики у щурів // Ліки.-1999.-№ 3-4.-С.103-106. (дисертантом виконані експериментальні дослідження, обробка і аналіз матеріалу, оформлення статті).

6. Геруш О.В. Фібринолітична та протеолітична активність тканин після курсового застосування тіотриазоліну та деякі параметри його фармакокінетики // Вісник фармації.-2003.-№1 (33).-С.63-66.

7. Геруш О.В., Косуба Р.Б., Геруш І.В. Вплив тіотриазоліну на інтеграцію діяльності структур нефрону // Зб. наук. статей “Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки і практики”.-Запоріжжя.-2003.-Вип. Х.-С.164-170. (дисертантом виконані експериментальні дослідження, обробка і аналіз матеріалу, підготовка статті до друку).

8. Геруш О.В., Косуба Р.Б. Вплив тіотриазоліну на сечогінний ефект верошпірону // Матер. ІІ Укр. наук. конф. з міжнар. участю “Актуальні проблеми клінічної фармакології”.-Вінниця, 1998.-С.122.

9. Косуба Р.Б., Кишкан І.Г., Геруш О.В. Участь натрійуретичного гормону в механізмі діуретичної дії лікарських засобів, які покращують мікроциркуляцію // Матер. наук.-практ. конф. “Актуальні питання ендокринології та імунології”.-Чернівці, 1998.-С.17-18.

10. Геруш О.В., Косуба Р.Б. Зміни показників функції нирок та водно-сольового обміну у щурів на фоні введення тіотриазоліну // Матер. V Нац. зїзду фармацевтів України “Досягнення сучасної фармації та перспективи її розвитку у новому тисячолітті”.-Харків, 1999.-С.562-563.

11. Геруш О.В., Косуба Р.Б. Вплив одноразового введення тіотриазоліну на тканинну фібринолітичну активність у щурів // Матер. міжнар. симпозіуму “Актуальні питання медичної допомоги населенню”.-Чернівці, 2000.-С.176-178.

12. Геруш О.В. Функціональний стан нирок за умов підвищеного рівня оксиду азоту в організмі і введення тіотриазоліну // Матер. наук.-практ. конф., присвяченої 10-річчю Чернівецького обласного мед. діагностичного центру “Актуальні питання клініко-лабораторної діагностики захворювань людини”.-Чернівці, 2001.-С.41-42.

13. Геруш О.В. Розподіл тіотриазоліну у тканинах організму щурів // Тез. доп. ІІ Нац. зїзду фармакологів України “Фармакологія 2001-крок у майбутнє”.-Дніпропетровськ, 2001.-С.53-54.

14. Геруш О.В., Кишкан І.Г., Куковська І.Л. Фібринолітична активність засобів, які впливають на функціональну діяльність нирок // Тез. доп. ІІ Нац. зїзду фармакологів України “Фармакологія 2001-крок у майбутнє”.-Дніпропетровськ, 2001.-С.54.

15. Геруш О.В. До фармакології тіотриазоліну // Українські медичні вісті. Матер. VI зїзду Всеукр. лікарського товариства.-Чернівці.-2001.-Том.4, число 1 (62).-С.30.

16. Деклараційний пат. 62843 А Україна, МКВ А 61 К31/00. Спосіб лікування набрякового синдрому: Деклараційний пат. 62843 А Україна, МКВ А 61 К 31/00/ О.В.Геруш, Р.Б.Косуба, І.В.Геруш (Україна).-№2003076731; Заявл. 17.07.03; Опубл. 15.12.03; Бюл. № 12.-3 с. (дисертантом проведено патентний пошук, обробка і аналіз матеріалу, оформлення і підготовка матеріалів до друку).

17. Екскреторна функція нирок під впливом лікарських засобів, які застосовують в кардіологічній практиці / Косуба Р.Б., Кишкан І.Г., Куковська І.Л., Геруш О.В., Філіпець Н.Д., Кучер В.І., Петрюк А.Є. // Матер. ІІ Укр. наук. конф. з міжнар. участю “Актуальні проблеми клінічної фармакології”.-Вінниця, 1998.-С.141.

18. Ренальні ефекти тіотриазоліну: Методичні рекомендації / Геруш О.В., Косуба Р.Б., Піняжко О.Р., Гордієнко В.В., Геруш І.В. - К., 2003.-20 с. (дисертантом проведено патентно-інформаційний пошук, виконано частину експериментальних досліджень, обробку і аналіз матеріалу, оформлення і підготовку методичних рекомендацій до друку).

Размещено на .ru