Вплив стимуляторів анаболічних процесів у неонатальному періоді на сомато-статевий розвиток самців щурів - Автореферат

Зміна рівня, якості та часу цієї експозиції, завдяки введенню різних речовин у неонатальному періоді, призводить до змін нейрогуморальної регуляції та функції різних ланцюгів системи гіпоталамус-гіпофіз-гонади (Bellido C. et al., 1985; Dahlquist G. et al., 1999). Проводяться дослідження щодо наукового обґрунтування гіпотези про значення особливостей перебігу перинатального періоду для реалізації програми статевого розвитку, взагалі, і зокрема для такого патологічного стану, як зниження запліднюючої здатності сімяної рідини чоловіків (Никитин А.И., 2002; Гладкова А.И., Сидорова И.В., 2002; Dodic M. et al., 2002). Дослідження впливу неонатальної модуляції системи гіпофіз-гонади за допомогою активації продукції та реалізації дії її гормонів на статевий розвиток чоловічого організму дозволяють отримати конкретні результати у формі нових моделей гіпогонадизму і технологій активації дії ендогенних гонадотропінів та андрогенів (Демченко О.М., Коренєва Є.М., 1994-2001; Бондаренко В.О., 1994-1999). Мета роботи - встановити значимість впливу стимуляторів анаболічних процесів у неонатальному періоді для формування патології статевого розвитку, а також визначити нові фактори, що призводять до порушення перинатальної детермінації статевого розвитку чоловічого організму. Основним завданням дослідження є вивчення впливу стимуляторів анаболічних процесів у неонатальному віці на статевий розвиток, для вирішення якого були проведені наступні дослідження: 1.Щури отримували препарати, що стимулюють метаболічні процеси та мають здатність посилювати синтез білка (Машковский В.А., 1993): 1) метилурацил, нестероїдний анаболічний засіб (похідне піримідину), який сприяє синтезу нуклеїнових кислот та білків і має анаболічну та антикатаболічну дію; Метилурацил вводився у дозі 6 мг (всього пять інєкцій), рибоксин - у дозі 2,4 мг (всього пять інєкцій); ретаболіл - у дозі 1 мг вводився тільки на третій день життя; тваринам груп порівняння вводився 0,1 мл розчинника. За даними дослідження препарати ретаболіл, метилурацил та рибоксин у застосованих в експерименті дозах не викликають токсичних змін у віці 3-7 діб, оскільки показники активності ферментів АЛАТ і АСАТ у піддослідних тварин не перевищували контрольні показники. У віці 90-99 діб неонатально обробленим тваринам вводили щоденно підшкірно, один раз на добу ті ж самі препарати в терапевтичних дозах, з урахуванням коефіцієнта видової стійкості (Стефанов О.В., 2001): метилурацил - 90 мг/кг; рибоксин - 36 мг/кг; ретаболіл - 3 мг/кг. Андрогенні властивості препаратів вивчали згідно з методичними рекомендаціями, у віці 73-79 діб щурам вводили щоденно підшкірно протягом 7 діб препарати, що вивчалися, в дозах, аналогічних добовій дозі ТСП, яка використовується при біологічному тестуванні андрогенного ефекту - 1 мг/кг маси тіла (Стефанов О.В., 2001).У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення наукового завдання в області ендокринології по проблемі перинатальної детермінації програми статевого розвитку чоловічого організму, яке відрізняється тим, що з метою пошуку факторів порушення цієї програми вперше проведено вивчення впливу стимуляторів анаболічних процесів у неонатальному періоді шляхом введення лікарських засобів, які мають різні властивості, на параметри пубертатної динаміки репродуктивної системи самців щурів. Встановлено, що неонатальна модуляція анаболічних процесів трансформує програму статевого розвитку у дорослих самців щурів, характер якої може проявлятися гальмуванням або активацією, або дисоціацією пубертатного розвитку і функції статевої системи організму. Ретаболіл, введений самцям щурів у неонатальному періоді життя, призводить до зниження маси як гормонопродукуючих, так і гормонореагуючих органів репродуктивної системи, що свідчить про гальмування реалізації програми статевого дозрівання. Неонатальна обробка самців щурів метилурацилом викликає посилення росту як гормонопродукуючих, так і гормонореагуючих органів, що свідчить про ефект стимуляції реалізації програми пубертатогенезу. Повторне застосування його в статевозрілому віці викликає "ефект реабілітації" чутливості андрогензалежних органів до дії ендогенних андрогенів, що свідчить про можливість відновлення програми статевого розвитку, порушеної в неонатальному періоді.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

1. У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення наукового завдання в області ендокринології по проблемі перинатальної детермінації програми статевого розвитку чоловічого організму, яке відрізняється тим, що з метою пошуку факторів порушення цієї програми вперше проведено вивчення впливу стимуляторів анаболічних процесів у неонатальному періоді шляхом введення лікарських засобів, які мають різні властивості, на параметри пубертатної динаміки репродуктивної системи самців щурів. Встановлено, що неонатальна модуляція анаболічних процесів трансформує програму статевого розвитку у дорослих самців щурів, характер якої може проявлятися гальмуванням або активацією, або дисоціацією пубертатного розвитку і функції статевої системи організму.

2. Ретаболіл, введений самцям щурів у неонатальному періоді життя, призводить до зниження маси як гормонопродукуючих, так і гормонореагуючих органів репродуктивної системи, що свідчить про гальмування реалізації програми статевого дозрівання. Повторне застосування препарату в статевозрілому віці викликає ще більш виражене гальмування росту цих органів.

3. Неонатальна обробка самців щурів метилурацилом викликає посилення росту як гормонопродукуючих, так і гормонореагуючих органів, що свідчить про ефект стимуляції реалізації програми пубертатогенезу. Відновлення за принципом імпринтінг-механізму посилюється при повторному введенні метилурацилу в статевозрілому віці.

4. У статевозрілих самців щурів, що неонатально отримували рибоксин, відмічається зниження маси андрогензалежних органів. Повторне застосування його в статевозрілому віці викликає "ефект реабілітації" чутливості андрогензалежних органів до дії ендогенних андрогенів, що свідчить про можливість відновлення програми статевого розвитку, порушеної в неонатальному періоді.

5. Неонатальне введення ретаболілу викликає у статевозрілих самців щурів синхронне зниження концентрації у крові тестостерону та Е2. Рівень андрогенізації та реалізації дії тестостерону залишається в межах контрольних даних. Через те, що ретаболіл у інтактних тварин суттєво не впливає на реалізацію дії ендогенних і екзогенних андрогенів, ці дані дозволяють вважати його препаратом, який при короткій експозиції в неонатальному періоді, призводить до гіпогормонального варіанта порушення пубертату.

6. Метилурацил, введений у неонатальному періоді, викликає у статевозрілих самців щурів зниження концентрації Е2 на тлі нормальних показників тестостерону. Рівень андрогенізації організму зростає, а реалізація дії тестостерону відповідає нормі при суттєвому збільшені маси СП та ВПЗ, що можна розцінювати як гіперпластичний варіант неонатально детермінованого порушення пубертату.

7. Рибоксин, введений у неонатальному періоді, не впливає на концентрацію тестостерону та Е2 і рівень андрогенізації, але при цьому суттєво знижується реалізація дії тестостерону. Рибоксин посилює реалізацію дії андрогенів у інтактних тварин, а при короткій неонатальній "експозиції" викликає пародоксальний ефект пригнічення цієї дії, що призводить до розвитку гіпореалізаційного варіанту неонатально детермінованого порушення пубертату.

8. У самців щурів з неонатальною модуляцією анаболічних процесів повторне введення у статевозрілому віці ретаболілу підсилює гіпогормональну детермінацію, метилурацилу - гіперандрогенізацію, а рибоксину - спостерігається ефект гіперреалізації дії тестостерону, тобто відновлюється рівень андрогенореагування органів-мішеней.

9. Введення ретаболілу, метилурацилу та рибоксину в неонатальному періоді викликає в подальшому у статевозрілих самців щурів порушення сперматогенної функції сімяників.

1. Бречка Н.М. Влияние фармакологической активации синтеза белков на реализацию андрогенного эффекта // Експерим. і клініч. мед. - 2004. - № 1. - С. 48-52.

2. Бречка Н.М., Демченко О.М. Наслідки неонатальної активації анаболічних процесів для сперматогенної функції у дорослих самців щурів // Проблеми ендокринної патології. - 2004. - № 1. - С. 72-76. (Дисертантом особисто проведена постановка експерименту, здійснено набір матеріалу та його статистичну обробку, проведено аналіз, узагальнення всіх даних, оформлення результатів у вигляді статті).

3. Вплив активації білкового синтезу на реалізацію дії андрогенів / Демченко О.М., Коренєва Є.М., Бречка Н.М., Сиротенко Л.А. // Ендокринологія. - 2003. - Т. 8, № 1. - С. 61-66. (Дисертантом особисто проведена експериментальна робота, гонадектомія тварин, здійснено набір матеріалу та його статистичну обробку, часткова інтерпретація даних, оформлення результатів у вигляді статті).

4. Бречка Н.М., Демченко О.М. Вплив препаратів з анаболічною дією на статеву систему самців щурів / Проблеми ендокринної патології. - 2004. - № 3. - С. 90-99. (Дисертантом особисто проведена експериментальна частина, здійснено набір матеріалу та статистична обробка, проведено аналіз, узагальнення всіх даних, оформлення результатів у вигляді статті).

5. Пошук засобів посилення реалізації андрогенного ефекту / Є.М. Коренєва, О.М. Демченко, Н.М. Бречка, Л.А. Сиротенко // Ендокринологія. - 1999. - Т.4, № 2.- С. 243. (Дисертантом особисто проведено моделювання експерименту, здійснено набір матеріалу, оформлення результатів у вигляді тез).

6. Нові експериментальні підходи до модуляції дії андрогенів / О.М. Демченко, Є.М. Коренєва, Н.М. Бречка, Л.А. Сиротенко // Ендокринологія. - 2001. - Т. 6, додаток. - С. 144. (Дисертантом особисто проведена експериментальна частина, біохімічні дослідження, здійснено набір матеріалу та його статистичну обробку, проведено аналіз, узагальнення всіх даних, оформлення результатів у вигляді тез).

7. Сиротенко Л.А., Бречка Н.М. Модуляція дії андрогенного сигналу // Ендокринологія. - 2002. - Т. 7, № 1. - С. 145. (Дисертантом особисто проведена експериментальна робота, здійснено набір матеріалу та його статистичну обробку, проведено аналіз, узагальнення всіх даних, оформлення результатів у вигляді тез).