Вплив інгібіторів та індукторів на активність цитохром Р-450-залежних монооксигеназ, що беруть участь в мікросомальному метаболізмі кетаміну, гексеналу, амідопірину та індометацину. Снодійний та фармакологічний ефект кетаміну індометацину та амідопірину.
Аннотация к работе
Основні задачі дослідження: Оцінити вплив інгібіторів (циметидину, ранітидину, хлорамфеніколу, клотримазолу, диетилдитіокарбамату, кобальту хлориду, тіаміндифосфату) та індукторів (фенобарбіталу, бензпірену, ацетону, дексаметазону та ріфампіцину) на активність цитохром Р-450-залежних монооксигеназ, що беруть участь в мікросомальному метаболізмі кетаміну, гексеналу, амідопірину та індометацину. Вперше проведено багаторівневе (біотрансформація, фармакокінетика, фармакодинаміка) вивчення взаємодії інгібіторів цитохрому Р-450 (циметидину, ранітидину, хлорамфеніколу кетоконазолу, клотримазолу, диетилдитіокарбамату, кобальту хлориду та тіаміндифосфату) з анестетиками гексеналом та кетаміном, анальгетиками амідопірином та індометацином. Вивчено in vitro вплив інгібіторів на кінетику реакцій N-деметилювання кетаміну та амідопірину та О-деметилювання індометацину мікросомною фракцією печінки щурів та ефекти інгібіторів на ці реакції в цілісному організмі і показана селективність їх гальмівного впливу. Показано, що в основі підвищення наркотичної дії гексеналу за умов його поєднання з інгібіторами цитохром Р-450-залежних монооксигеназ, лежить здатність останніх уповільнювати метаболічну інактивацію анестетика і підвищувати концентрацію в крові та печінці фармакологічно активної форми препарату. Блокатор Н2-гістамінових рецепторів ранітидин, який не проявляє гальмівної активності щодо вивчених нами монооксигеназ, виявився не здатним модифікувати фармакокінетику та фармакологічний ефект гексеналу, кетаміну, амідопірину та індометацину, тоді як інший блокатор Н2-гістамінових рецепторів - циметидин, який є сильним інгібітором багатьох ізоформ цитохрому Р-450, справляє істотний вплив на елімінацію та фармакологічний ефект цих лікарських препаратів.