Вплив лерканідипіну і бісопрололу на функції ендотелію у хворих на гіпертонічну хворобу, поєднану з ішемічною хворобою серця - Автореферат

Прогноз у хворих на ГХ залежить від наявності уражень органів-мішеней [Guidelines for the management of arterial hypertension 2007], зокрема, серця та судин [Гаман С.А. и др. У трайлах INSIGHT та ELSA доведено антиатерогенну дію БКК дигідропіридинового ряду, водночас дослідження відповідного ефекту лерканідипіну та вивчення його впливу на функцію ендотелію, параметри ремоделювання ЛШ не проводились. Визначити особливості дисфункції ендотелію, ремоделювання серця та сонних артерій у хворих на ГХ за поєднаного перебігу зі стабільною стенокардією (СС), а також оцінити ефективність лерканідипіну та бісопрололу щодо корекції виявлених порушень. Дослідити вплив та оцінити вірогідність ефектів лерканідипіну та бісопрололу на процеси судинного та серцевого ремоделювання, а також функціональний стан ендотелію у хворих на ГХ за поєднаного перебігу зі СС. У роботі вперше встановлено, що у хворих на ГХ за поєднаного перебігу зі СС визначається вірогідно нижчий рівень фактора ангіогенезу відносно практично здорових осіб, доведено більш істотне зниження антикоагулянтної та фібринолітичної функцій ендотелію в пацієнтів із ГХ та СС на відміну від хворих на ГХ без СС.Відповідно до завдань дослідження під спостереженням знаходились 158 пацієнтів на ГХ, які були поділені на пять груп: 1 група - хворі на ГХІ ст. Залежно від антигіпертензивної терапії в усіх групах виділяли дві підгрупи: хворі, які отримували бісопролол (“Конкор”, Nycomed, № 3364 від 25.01. 2005) та пацієнти, що отримували лерканідипін (“Леркамен”, Berlin-Chemie, № UA/0583/01/01 від 20.02. 2004); титрування доз препаратів проводилось згідно консенсусу по застосуванню ?-адреноблокаторів (2004) та Європейських рекомендацій по лікуванню артеріальної гіпертензії (2003). За аналізу кардіогемодинаміки було встановлено, що у хворих на ГХ зі СС більш суттєво зменшуються показники систолічної функції ЛШ: фракція викиду (ФВ), ударний обєм, ударний індекс, хвилинний обєм крові, серцевий індекс порівняно з хворими на ГХ без СС (р<0,05). У ВСА величина КІМ у хворих на ГХ без СС вірогідно збільшувалась відносно контролю лише справа (p<0,05), у хворих із поєднаним перебігом ГХ та СС дані зміни реєструвались з обох сторін (p<0,05), при чому товщина КІМ у ВСА та ступінь асиметрії залежали від стадії ГХ та ФК стенокардії (рис.1). Оцінку стану антикоагулянтної активності за рівнем протеїну С (PTC) проводили шляхом кластерного аналізу, у результаті чого було отримано 3 кластери з достовірною різницею між ними (p<0,05), що дозволило розподілити хворих на три групи: із незначним зниженням рівня протеїну С (група 1-72 осіб), із суттєвим зниженням протеїну С (група 2-20 осіб) та з вірогідним підвищенням рівня протеїну С (група 3-23 осіб) у порівнянні з контролем.Гіпертрофія лівого шлуночка є не лише адаптивним механізмом, але й фактором несприятливого прогнозу у хворих на гіпертонічну хворобу за поєднаного перебігу зі стабільною стенокардією, про що свідчить зворотня кореляційна залежність фракції викиду та маси міокарда лівого шлуночка (r=-0,27, p=0,02). У пацієнтів із ГХ, асоційованою зі стабільною стенокардією та у хворих на ГХ без стенокардії спостерігається прямий кореляційний звязок між масою міокарда лівого шлуночка, величиною комплексу інтима-медіа та діаметрами загальних та внутрішніх СА (r=0,24-0,50, p<0,05). У хворих на гіпертонічну хворобу зі стабільною стенокардією за застосування лерканідипіну та бісопрололу спостерігається зворотний розвиток ремоделювання лівого шлуночка (зменшення маси міокарда та відносної товщини стінок лівого шлуночка), атеросклеротичного ураження сонних артерій (зменшення комплексу інтима-медіа), покращення функціонального стану ендотелію (підвищення рівня фактора ангіогенезу, потенційної активності плазміногену, рівня протеїну С, зниження здатності тромбоцитів до агрегації - спонтанної та АДФ-індукованої, подовження часу агрегації та зменшення швидкості), покращення морфофункціональних властивостей еритроцитів (підвищення індексу деформабельності еритроцитів, зниження коефіцієнту вязкості еритроцитарної суспензії) та метаболічого профілю крові (зниження рівня холестерину та ?-ліпопротеїнів). Бісопролол, у порівнянні з лерканідипіном, при гіпертонічній хворобі зі стабільною стенокардією більш інтенсивно сприяє зворотньому розвитку ремоделювання лівого шлуночка (зменшення маси міокарда та відносної товщини стінок лівого шлуночка), однак лерканідипін ефективніше впливає на структурні зміни сонних артерій (зменшення величини комплексу інтима-медіа та діаметру судин). Прогностично несприятливими критеріями прогресування уражень органів-мішеней у хворих на гіпертонічну хворобу зі стабільною стенокардією слід вважати наступні прояви ендотеліальної дисфункції: зниження рівня фактора ангіогенезу, потенційної активності плазміногену, підвищення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів та зсуви в системі протеїну С.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

У дисертаційній роботі вирішене актуальне завдання кардіології щодо оптимізації лікування хворих на ГХ за поєднаного перебігу зі стабільною стенокардією з урахуванням особливостей ендотеліальної дисфункції, наявності гіпертрофії лівого шлуночка та атеросклеротичних уражень сонних артерій шляхом диференційованого застосування блокатора кальцієвих каналів лерканідипіну та ?-блокатора бісопрололу.

Встановлено, що за поєднаного перебігу ГХ та стабільної стенокардії в порівнянні з аналогічними групами хворих без стабільної стенокардії зміни маси міокарда (p<0,01), індексу маси міокарда (p<0,01) та відносної товщини стінок лівого шлуночка (p<0,01) є більш вираженими. Гіпертрофія лівого шлуночка є не лише адаптивним механізмом, але й фактором несприятливого прогнозу у хворих на гіпертонічну хворобу за поєднаного перебігу зі стабільною стенокардією, про що свідчить зворотня кореляційна залежність фракції викиду та маси міокарда лівого шлуночка (r=-0,27, p=0,02).

У хворих на ГХ зі стабільною стенокардією спостерігається більш значне ураження стінки судин, що виявляється в потовщенні комплексу інтима-медіа загальних (р1-3<0,05), внутрішніх (p<0,05) та зовнішніх сонних артерій (р1-3<0,05). Збільшення діаметру внутрішніх сонних артерій у пацієнтів із асоційованим перебігом ГХ та стенокардії (р<0,05) та у хворих на неускладнену ГХ (р<0,05) можна вважати ранньою ознакою судинного ремоделювання. У пацієнтів із ГХ, асоційованою зі стабільною стенокардією та у хворих на ГХ без стенокардії спостерігається прямий кореляційний звязок між масою міокарда лівого шлуночка, величиною комплексу інтима-медіа та діаметрами загальних та внутрішніх СА (r=0,24-0,50, p<0,05). Маса міокарда ЛШ переважно залежить від наявності ГХ (37,9%, p<0,001), а структурні зміни сонних артерій - від супутньої стабільної стенокардії (38,0-46,1%, p<0,001).

Негемодинамічними механізмами прогресування гіпертонічної хвороби з супутньою стабільною стенокардією є зміни функціонального стану ендотелію: погіршення здатності ендотеліальних клітин до регенерації та утворення нових судин (зниження рівня фактора росту судинного ендотелію, p<0,05), зниження антикоагулянтної та фібринолітичної активності (підвищення агрегаційної здатності тромбоцитів, скорочення часу агрегації, порушення в системі протеїну С, зниження потенційної активності плазміногену, p<0,05).

Суттєвими факторами, що несприятливо впливають на перебіг гіпертонічної хвороби зі стенокардією напруження є неконтрольоване підсилення протеолізу (зростання інтенсивності лізису високо-, низькодисперсних білків та колагену), порушення ліпідного обміну (збільшення вмісту в крові холестерину та ?-ліпопротеїнів) та зміни морфофункціональних властивостей еритроцитів (зниження індексу деформабельності еритроцитів та зростання коефіцієнту вязкості еритроцитарної суспензії).

У хворих на гіпертонічну хворобу зі стабільною стенокардією за застосування лерканідипіну та бісопрололу спостерігається зворотний розвиток ремоделювання лівого шлуночка (зменшення маси міокарда та відносної товщини стінок лівого шлуночка), атеросклеротичного ураження сонних артерій (зменшення комплексу інтима-медіа), покращення функціонального стану ендотелію (підвищення рівня фактора ангіогенезу, потенційної активності плазміногену, рівня протеїну С, зниження здатності тромбоцитів до агрегації - спонтанної та АДФ-індукованої, подовження часу агрегації та зменшення швидкості), покращення морфофункціональних властивостей еритроцитів (підвищення індексу деформабельності еритроцитів, зниження коефіцієнту вязкості еритроцитарної суспензії) та метаболічого профілю крові (зниження рівня холестерину та ?-ліпопротеїнів).

Бісопролол, у порівнянні з лерканідипіном, при гіпертонічній хворобі зі стабільною стенокардією більш інтенсивно сприяє зворотньому розвитку ремоделювання лівого шлуночка (зменшення маси міокарда та відносної товщини стінок лівого шлуночка), однак лерканідипін ефективніше впливає на структурні зміни сонних артерій (зменшення величини комплексу інтима-медіа та діаметру судин).

Застосування лерканідипіну, в порівнянні з бісопрололом, супроводжується більш вірогідним впливом на проліферативну (підвищення вмісту в крові фактора ангіогенезу) та антикоагулянтну (збільшення рівня протеїну С та зниження агрегаційної здатності тромбоцитів) функції ендотелію, проте бісопролол вираженіше покращує фібринолітичну активність (підвищення потенційної активності плазміногену), тому вибір препаратів для лікування хворих на гіпертонічну хворобу з супутньою стенокардією напруження необхідно проводити індивідуально, з урахуванням впливу лікарських засобів на функціональний стан ендотелію, структурні зміни сонних артерій, параметри ремоделювання лівого шлуночка.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІІ

Для визначення прогнозу гіпертонічної хвороби та гіпертонічної хвороби за поєднаного перебігу зі стабільною стенокардією у схемі обстеження доцільно включати ЕХОКГ та кольорове дуплексне сканування екстракраніальних судин і при виборі терапії надавати перевагу препаратам із органопротекторними властивостями.

Збільшення діаметрів внутрішніх сонних артерій слід вважати ранньою ознакою судинного ремоделювання.

Прогностично несприятливими критеріями прогресування уражень органів-мішеней у хворих на гіпертонічну хворобу зі стабільною стенокардією слід вважати наступні прояви ендотеліальної дисфункції: зниження рівня фактора ангіогенезу, потенційної активності плазміногену, підвищення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів та зсуви в системі протеїну С.

У хворих на ГХ зі стабільною стенокардією рекомендовано використовувати бісопролол за схемою титрування 2,5-5-10 мг упродовж 12 тижнів із метою досягнення антигіпертензивного та антиішемічного ефектів, зменшення маси міокарда ЛШ та покращення функціонального стану ендотелію.

Призначення лерканідипіну в дозі 5-10-20 мг на добу впродовж 12 тижнів за умов досягнення цільового рівня АТ має позитивний вплив на структурні зміни СА, підсилює здатність ендотелію до регенерації та його антикоагулянтний потенціал у хворих на ГХ за поєднаного перебігу зі стабільною стенокардією.

ДРУКОВАНІ РОБОТИ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Тащук В.К., Шорікова Д.В., Гінгуляк М.О., Шоріков Є.І. Стан згортаючої, протизгортаючої, фібринолітичної систем крові, показники системного протеолізу на тлі структурних змін сонних артерій у хворих на гіпертонічну хворобу в поєднанні з ішемічною хворобою серця // Кровообіг та гемостаз. -2006. -№4. -С.39-42. (Здобувач здійснила підбір хворих та огляд літератури, підготувала статтю до друку. Співавтори: проф. Тащук В.К. надавав консультативну допомогу, лікар Гінгуляк М.О. проводила сонографічне дослідження, доц. Шоріков Є.І. здійснив статистичну обробку матеріалу).

2. Тащук В.К., Шорікова Д.В., Шоріков Є.І., Борейко Л.Д., Каленюк В.І. Вплив лерканідипіну та бісопрололу на проліферативну функцію ендотелію та процеси судинного ремоделювання у хворих на гіпертонічну хворобу при поєднаному перебігу з ішемічною хворобою серця // Клін. та експер. патологія. -2007. -№1. -С.109-112. (Здобувач провела клінічне обстеження хворих та оформила статтю. Співавтори: проф. Тащук В.К. редагував статтю, доц. Шоріков Є.І. надавав консультативну допомогу, доц. Борейко Л.Д. здійснила огляд літератури, доц. Каленюк В.І. сформулював висновки).

3. Шорікова Д.В. Ремоделювання сонних артерій за даними кольорового дуплексного сканування та проліферативна функція ендотелію у хворих на гіпертонічну хворобу при поєднаному перебігу з ішемічною хворобою серця // Бук. мед. вісник. -2007. -№2. -С.95-98.

4. Шорікова Д.В. Стан судинно-тромбоцитарного гемостазу за застосування лерканідипіну та бісопрололу у хворих на гіпертонічну хворобу зі стабільною стенокардією // Клін. та експер. патологія. -2007. -№3. -C.110-113.

5. Шорікова Д.В., Тащук В.К., Шоріков Є.І., Борейко Л.Д. Стан систем фібринолізу та системного протеолізу у хворих на гіпертонічну хворобу при наявності або відсутності гіпертрофії лівого шлуночка // Збір. наук. праць співробіт. КМАПО. -2006. -Вип.15, Т.1. -С.471-476. (Здобувач здійснила клінічне обстеження хворих та підготувала статтю до друку. Співавтори: проф. Тащук В.К. редагував статтю, доц. Шоріков Є.І. та доц. Борейко Л.Д. надавали консультативну допомогу).

6. Деклараційний патент України на корисну модель №25030, МПК (2006) А61Р 9/00. Спосіб лікування хворих на гіпертонічну хворобу за поєднаного перебігу з ішемічною хворобою серця при атеросклеротичному ураженні сонних артерій. Шорікова Д.В., Тащук В.К. (Україна). -Бюл. Промисл. Власн. -№11; Заяв. U2007 02390, 05.03. 2007; Друк.25.07. 2007. (Здобувач здійснила обстеження хворих та аналіз літератури за темою. Співавтор проф. Тащук В.К. розробив дизайн дослідження).

7. Шорікова Д.В. Клінічна ефективність 12-тижневої антигіпертензивної терапії лерканідипіном та бісопрололом у хворих на гіпертонічну хворобу при поєднаному перебігу зі стабільною стенокардією // Матеріали Всеукраїнської науково-практичної конференції “Підготовка клінічних провізорів в Україні: досвід, проблеми та перспективи”. -Чернівці. -2007. -С.65.

8. Шорікова Д.В. Шоріков Є. І Функціональні властивості еритроцитів у хворих на артеріальну гіпертензію із наявною гіпертрофією міокарда // Міжнародна студентська наукова конференція “Молодь - медицині майбутнього”: тези доповідей. -Одеса. -2006. -С.65-66. (Здобувач здійснила обстеження хворих, підготувала тези до друку. Співавтор доц. Шоріков Є.І. редагував текст).

9. Шорікова Д.В., Борейко Л.Д., Семененко С.Б., Шоріков Є.І. Антикоагулянтна активність ендотелію у хворих з гіпертонічною хворобою // Матеріали IV міжнародної науково-практичної конференції студентів та молодих вчених. -Ужгород. -2006. -С.73-74. (Здобувач провела обстеження хворих, підготувала роботу до друку. Співавтори: доц. Борейко Л.Д. та ас. Семененко С.Б. здійснили огляд літератури, доц. Шоріков Є.І. провів статистичну обробку результатів).

10. Шорікова Д.В., Гінгуляк М.О., Шоріков Є.І. Андрусяк О.В. Ступінь змін внутрішніх та зовнішніх сонних артерій у хворих на гіпертонічну хворобу при сполученому перебігу з ішемічної хворобою серця // Матеріали всеукраїнської науково-практичної конференції “Здобутки та перспективи внутрішньої медицини”. -Тернопіль. -2006. -С.89. (Здобувач здійснила підбір хворих, огляд літератури за темою. Співавтори: лікар Гінгуляк М.О. провела сонографічне дослідження, доц. Шоріков Є.І. здійснив статистичну обробку матеріалу, доц. Андрусяк О.В. редагував текст).

11. Шорікова Д.В., Тащук В.К., Шоріков Є.І., Семененко С.Б. Зміни Хагеманзалежного фібринолізу та потенційної активності плазміногену у хворих на гіпертонічну хворобу // Матеріали ХІ конгресу світової федерації Українських лікарських товариств. -Полтава. -2006. -С.310. (Здобувач провела обстеження хворих та підготувала тези до друку. Співавтор: проф. Тащук В.К. відредагував текст, доц. Шоріков Є.І. та ас. Семененко С.Б. надавали консультативну допомогу).

12. Шорікова Д.В., Ткач Є.П., Шоріков Є.І., Воєвідка О.С., Хмара Р.С. Вплив лерканідипіну та бісопрололу на антикоагулянтну активність ендотелію у хворих на гіпертонічну хворобу зі стабільною стенокардію // Матеріали Всеукраїнської науково-практичної конференції “Підготовка клінічних провізорів в Україні: досвід, проблеми та перспективи”. -Чернівці. -2007. -С.66. (Здобувач підготувала тези до друку, здійснила огляд літератури за темою. Співавтори: доц. Ткач Є.П. та доц. Воєвідка О.С. надали консультацію при аналізі результатів, доц. Шоріков Є.І. відредагував зміст, лікар Хмара Р.С. здіснив підбір хворих по темі дослідження).

13. Шорікова Д.В., Шоріков Є.І., Борейко Л.Д., Семененко С.Б. Фібринолітична активність плазми крові у хворих на гіпертонічну хворобу при сполученому перебігу з ішемічною хворобою серця // Матеріали науково-практичної конференції молодих вчених “Медична наука: сучасні досягнення та інновації”. -Харків. -2006. -С.75. (Здобувач здійснила обстеження хворих та підготувала тези до друку. Співавтори: доц. Шоріков Є.І. здійснив статистичну обробку матеріалу, доц. Борейко Л.Д. та ас. Семененко С.Б. редагували текст).

14. Шорікова Д.В., Шоріков Є.І., Семененко С.Б., Троян А.М. Реологічні властивості еритроцитів у хворих на артеріальну гіпертензію // Матеріали ІІІ Міжнародної медико-фармацевтичної конференції студентів та молодих вчених. - Чернівці, 2006. - Хист. - Вип.8. - С.243-244. (Здобувач здійснила обстеження хворих та підготувала тези до друку. Співавтори: доц. Шоріков Є.І. здійснив підбір методик дослідження, ас. Семененко С.Б. та ас. Троян А.М. надали консультацію при аналазі результатів).

15. Shorikova D., Tachshuk V., Shorikov E. Dynamics of left ventricular mass during long term use of bisoprolol and lerkanidipine in patients with essential hypertension // Eur. Journal of Medical Research. -2007. -Vol.12, Suppl. IV. -P.40-41. (Здобувач здійснила підбір хворих та огляд літератури, підготувала роботу до друку. Співавтори: проф. Тащук В.К. надавав консультативну допомогу, доц. Шоріков Є.І. здійснив статистичну обробку матеріалу)

16. Шорікова Д.В., Шоріков Е.І., Ходоровський В.М., Чурсіна Т.Я. Пристрій для фіксації та натяжіння знезолених фільтрів для дослідження морфофункціональних властивостей еритроцитів // Рац. пропозиція №61/06 від 02 жовтня 2006 р. (Здобувач провела обстеження хворих та підготувала раціоналізаторську пропозицію. Співавтори: доц. Шоріков Є.І. здійснив підбір методик, ас. Ходоровський В.М. та доц. Чурсіна Т.Я. надали консультативну допомогу).