Вплив антагоністів кальцію і селективних альфа1-адреноблокаторів на клініко-гемодинамічні та імунологічні показники у хворих на іхс зі стабільною стенокардією - Автореферат

В останні роки зросла зацікавленість щодо вивчення змін стану імунної системи та ролі імунопатологічних процесів у розвитку гіперліпідемії, атеросклерозу та формуванні атеросклеротичної бляшки (Осипов С.Г., Титов В.Н., 2004). Розгляд двох можливих шляхів впливу препарату на атерогенез - через модуляцію обміну ліпідів чи вплив на клітинні механізми атерогенезу - підтверджують доцільність подальшого вивчення антагоністів кальцію та селективних альфа1-адреноблокаторів. Оптимізувати лікування хворих на стабільну стенокардію напруження I-II та III ФК селективним а1-адреноблокатором доксазозином та антагоністом кальцію дилтіаземом залежно від стану імунної системи, ліпідного обміну, ендотеліальної дисфункції судин та показників внутрішньосерцевої гемодинаміки. Вивчити вплив терапії антагоніста кальцію дилтіазему та селективниго а1-адреноблокатора доксазозину на больову та безбольову ішемію міокарда, порушення ритму серця, параметри внутрішньосерцевої гемодинаміки у хворих на ІХС зі стабільною стенокардією I-II та III ФК та оптимізувати показання до призначення лікування цими препаратами. Методи дослідження - на фоні загальноклінічного обстеження вивчено показники, що характеризують імунозапальні процеси судин, стан імунореактивності (за кількісним вмістом імунокомпетентних клітин Т-, В-лімфоцитарного ряду, концентрацію основних класів сироваткових імуноглобулінів і кількістю циркулюючих імунних комплексів); встановлено характер та ступінь ендотеліальної дисфункції судин за допомогою визначення рівня Ет-1 та показників методу Целермаєра-Соренсена.Усі хворі були розподілені на дві основні групи: першу групу склали 47 хворих на стабільну стенокардію I-II ФК, другу - 57 хворих на стабільну стенокардію напруження III ФК. У хворих I-II ФК потужність порогового навантаження становила 112,2±8,65 Вт, обєм виконаної роботи - 390, 31±38,87 кгм/с, ПД - 212,7±10,67 у.о.; у хворих зі стенокардією III ФК потужність порогового навантаження становила 45,0±3,33 Вт, обєм виконаної роботи - 134,7±21,22 кгм/с, ПД - 158,3±13,9 у.о. Щодо хворих із перенесеним ІМ в анамнезі, незважаючи на те, що потужність порогового навантаження була співставна в усіх підгрупах, обєм виконаної роботи та ПД був меншим порівняно з хворими без ІМ в анамнезі. У всіх хворих на стенокардію I-II ФК за даними ХМ ЕКГ безбольова ішемія переважала над больовою, при цьому кількість та тривалість епізодів ББІМ збільшувалася у хворих із перенесеним ІМ в анамнезі. Проведений статистичний та кореляційний аналіз показав, що рівень ЕНВД був достовірно нижчий у всіх хворих порівняно з групою контролю і становив у хворих на СС I-II ФК 12,69±1,20 %, у хворих на СС III ФК - 7,9±1,21 %, а в контрольній групі - 20,11±3,41 %.У дисертації представлено теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової задачі, спрямованої на поліпшення ефективності лікування хворих на СС напруження I-III ФК доксазозином та дилтіаземом залежно від стану їх імунної системи, ліпідного обміну, ендотеліальної дисфункції судин, маркерів запалення та показників внутрішньосерцевої гемодинаміки. Підвищення вмісту CD3 та CD8 лімфоцитів і зниження концентрації сироваткових імуноглобулінів корелює з підвищенням рівня загального холестерину (r=0,49,p<0,01) та кількістю лейкоцитів більше ніж 7х109/л (r=0,42, p<0,01) та характеризується (r=0,46, p<0,01) більш вираженими клінічними проявами стенокардії та вищим функціональним класом. Стан компенсації імунного статусу спостерігався у 76,2% хворих на стенокардію I ФК та у 52,7% хворих на стенокардію II ФК; стан субкомпенсації виявлявся у 14,3% хворих зі стенокардією I ФК, у 38,9% - II ФК та у 44,4% - III ФК. У хворих на ІХС зі стенокардією III ФК за наявності гіперхолестеринемії та кількості лейкоцитів більше ніж 7х109/л вміст Ет-1 у плазмі крові збільшувався, зменшувалася на 37% ендотелій-залежна вазодилатація, при цьому збільшувалася загальна тривалість безбольової ішемії міокарда у 2,85 рази, середня тривалість одного епізоду безбольової ішемії міокарда - у 1,95 рази, та в 12 разів частіше виявлялися ранні шлуночкові екстрасистоли. Дилтіазем виявився ефективним у більшості хворих на стенокардію напруження I-II та III ФК з помірним зниженням ЕЗВД (менше 10%, але більше 4%), що виражалося в збільшенні толерантності до фізичного навантаження на 31,1% та 29,8%, зменшенні кількості епізодів больової та безбольової ішемії міокарда відповідно на 76,6 % та 83,4 % (стенокардія напруження I-II ФК) та на 54,5% і 73,5% (стенокардія III ФК); сумарної їх тривалості на 90,3 % та 88,9 % (стенокардія I-II ФК) та на 63,2% і 75,4% (стенокардія III ФК); кількості надшлуночкових екстрасистол на 86,3 % (стенокардія I-II ФК) та 78,3% (стенокардія III ФК).

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

У дисертації представлено теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової задачі, спрямованої на поліпшення ефективності лікування хворих на СС напруження I-III ФК доксазозином та дилтіаземом залежно від стану їх імунної системи, ліпідного обміну, ендотеліальної дисфункції судин, маркерів запалення та показників внутрішньосерцевої гемодинаміки.

1. Стабільна стенокардія характеризується зниженням імунорегуляторного співвідношення CD4 /CD8 лімфоцитів і збільшенням концентрації ЦІК. При цьому у 88% хворих спостерігається зниження вмісту CD3 (Т-лімфоцитів) при незмінній чи підвищеній концентрації сироваткових імуноглобулінів.

2. Підвищення вмісту CD3 та CD8 лімфоцитів і зниження концентрації сироваткових імуноглобулінів корелює з підвищенням рівня загального холестерину (r=0,49,p<0,01) та кількістю лейкоцитів більше ніж 7х109/л (r=0,42, p<0,01) та характеризується (r=0,46, p<0,01) більш вираженими клінічними проявами стенокардії та вищим функціональним класом.

3. Визначена залежність стану імунної системи від рівня загального холестерину та кількості лейкоцитів. Так, при нормальному рівні загального холестерину та нормальній кількості лейкоцитів (<7х109/л) спостерігається активація гуморальної ланки імунітету зі збільшенням кількості Ig (переважно IGG), ЦІК при помірному Т-клітинному дефіциті та збільшенні кількості Т-супресорів-цитотоксичних лімфоцитів (стан відносної компенсації). При підвищеному рівні холестерину та нормальній кількості лейкоцитів відбувається зменшення до норми кількості Ig при подальшому підвищенні вмісті ЦІК та більш вираженому Т-клітинному дефіциті, зменшенні імунорегуляторного коефіцієнта (стан субкомпенсації). При підвищеному рівні загального холестерину та збільшенні кількості лейкоцитів знижується рівень вмісту усіх класів Ig, зупиняється ріст ЦІК, при цьому збільшується кількість Т-лімфоцитів і цитотоксичних лімфоцитів та значно зменшується імунорегуляторне співвідношення (стан декомпенсації).

4. Стан компенсації імунного статусу спостерігався у 76,2% хворих на стенокардію I ФК та у 52,7% хворих на стенокардію II ФК; стан субкомпенсації виявлявся у 14,3% хворих зі стенокардією I ФК, у 38,9% - II ФК та у 44,4% - III ФК. У 35,5% хворих зі стенокардією III ФК визначена декомпенсація імунного статусу.

5. У хворих на ІХС зі стенокардією III ФК за наявності гіперхолестеринемії та кількості лейкоцитів більше ніж 7х109/л вміст Ет-1 у плазмі крові збільшувався, зменшувалася на 37% ендотелій-залежна вазодилатація, при цьому збільшувалася загальна тривалість безбольової ішемії міокарда у 2,85 рази, середня тривалість одного епізоду безбольової ішемії міокарда - у 1,95 рази, та в 12 разів частіше виявлялися ранні шлуночкові екстрасистоли.

6. Найбільш ефективним доксазозин виявився у хворих на стенокардію напруження I-II ФК при нормальному вмісті холестерину і кількості лейкоцитів та при збереженій ЕЗВД, що виражалося в позитивному впливі на імунний статус (збільшення кількості CD3 - Т лімфоцитів на 13,7%, нормалізація рівня імуноглобулінів переважно за рахунок IGG), зменшенні кількості епізодів ішемії міокарда (больової - на 85%, безбольової - на 53,2%) та її сумарної тривалості (больової - на 83,5%, безбольової - на 59,71%).

7. Дилтіазем виявився ефективним у більшості хворих на стенокардію напруження I-II та III ФК з помірним зниженням ЕЗВД (менше 10%, але більше 4%), що виражалося в збільшенні толерантності до фізичного навантаження на 31,1% та 29,8%, зменшенні кількості епізодів больової та безбольової ішемії міокарда відповідно на 76,6 % та 83,4 % (стенокардія напруження I-II ФК) та на 54,5% і 73,5% (стенокардія III ФК); сумарної їх тривалості на 90,3 % та 88,9 % (стенокардія I-II ФК) та на 63,2% і 75,4% (стенокардія III ФК); кількості надшлуночкових екстрасистол на 86,3 % (стенокардія I-II ФК) та 78,3% (стенокардія III ФК). Дилтіазем у терапевтичних дозах істотно не впливав на стан імунної системи.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. У хворих на ІХС зі стабільною стенокардією напруження I-III ФК для характеристики перебігу захворювання, крім ЕКГ, ВЕМ, ХМ ЕКГ, показників ліпідного обміну, необхідно враховувати рівень лейкоцитів крові та ендотелій-залежної дилатації судин.

2. Лейкоцитоз на фоні гіперхолестеринемії слід розглядати як фактор ризику несприятливого клінічного перебігу стенокардії у хворих із III ФК, що підтверджується збільшенням загальної тривалості та тривалості одного епізоду ББІМ, кількості ранніх ШЕС за даними ХМ ЕКГ, зниженням ступеня ЕЗВД судин та імунної реактивності.

3. У хворих на ІХС для диференційованого призначення антиангінальної терапії слід враховувати зміни ЕЗВД, ЕНВД, Т інт-медіа судин. При значно зниженій ЕЗВД (менше 4 %) призначення антагоніста кальцію дилтіазему малоефективне, а селективного альфа1-адреноблокатора доксазозину навіть шкідливе (збільшується кількість і тривалість епізодів БІМ та шлуночкових порушень ритму серця).

4. У базисній терапії хворих на ІХС зі стабільною стенокардією напруження I-II ФК з доброю (більше 10 %) ЕЗВД рекомендовано додавати доксазозин у добовій дозі 0,5-1,5 мг, що зумовлює поліпшення ліпідного обміну, позитивний вплив на імунний статус, зменшення лейкоцитозу, больової та безбольової ішемії міокарда.

5. У базисній терапії дилтіазем у добовій дозі 90-180 мг може застосовуватися у вигляді монотерапії у хворих на стенокардію напруження I-II ФК, а також у складі комбінованої терапії хворих на стенокардію напруження III ФК при задовільній (понад 4 %) ЕЗВД.

1. Лизогуб В.Г., Савченко А.В., Задорожный В.Д. Использование селективных альфа1-адреноблокаторов для лечения болевой и безболевой ишемии миокарда у больных с начальным коронарным атеросклерозом// Укр. кардіол. журн. - 1997. - № 2. - С. 18-21 (автор забезпечував підбір та аналіз літературних джерел, підбір та обстеження хворих, проводив аналіз отриманих результатів).

2. Лизогуб В.Г., Савченко О.В., Плискевич Д.А., Крамарева В.Н. Особливості медикаментозного лікування ішемічної хвороби серця у хворих із початковим коронарним атеросклерозом. Актуальні питання діагностики і лікування стенокардії// Клін. фармакологія, фізіологія, біохімія. - 1997. - № 4. - С. 10-11 (автор забезпечував підбір та аналіз літературних джерел, підбір та обстеження хворих, проводив аналіз отриманих результатів).

3. Лизогуб В.Г., Пятак О.А., Савченко А.В., Плискевич Д.А., Макарова Е.А. Роль альфа- и бета-адренорецепторов в генезе безболевой ишемии миокарда// Тезисы докладов, 4-й съезд кардиологов (Днепропетровск, 15-17 сентября 1993). - К., 1993 (автор проводив набір клінічного матеріалу та інструментальне обстеження хворих, статистичну обробку, аналіз отриманих даних, готував тези до друку).

4. Lizogub V.G., Pliskevitsh D.A., Savchenko A.V. The treatment coronary disease of several calcium antagonists in patients different age. - Kiev, Ukraine. 3rd European meeting on calcium antagonists. - Amsterdam, 1997. - P. 29-31 (автор здійснював набір клінічного матеріалу та інструментальне обстеження хворих, статистичну обробку, аналіз отриманих даних, готував тези до друку).

5. Лизогуб В.Г., Савченко О.В., Плискевич Д.А., Чумак А.А. Влияние а1-адреноблокады на клиническое течение, иммунный статус и липидный спектр плазмы крови у больных ишемической болезнью сердца// Лікарська справа. - 2000. - № 3-4. - С. 31-34 (автор забезпечував підбір та аналіз літературних джерел, підбір та обстеження хворих, проводив аналіз отриманих результатів).

6. Савченко О.В., Дикуха І.С. Динаміка показників клітинного імунітету при лікуванні доксазозином у хворих на ІХС з вихідним нормальним рівнем холестерину та у хворих із гіперхолестеринемією// Тези наукових доповідей. Матеріали пленуму правління Українського наукового товариства кардіологів “Атеросклероз і ішемічна хвороба серця: сучасний стан проблеми...”. - К., 2003. - С. 146 (автор проводив набір клінічного матеріалу та інструментальне обстеження хворих, статистичну обробку, аналіз отриманих даних, готував тези до друку).

7. Лизогуб В.Г., Савченко О.В., Дикуха І.С., Чумак А.А. Динаміка імунологічних показників у хворих на ІХС під впливом курсового лікування доксазозіном// Лікарська справа. - 2003. - № 5-6. - С. 85-89 (автор забезпечував підбір та аналіз літературних джерел, підбір та обстеження хворих, проводив аналіз отриманих результатів).

8. Лизогуб В.Г., Савченко О.В., Завальська Т.В., Долинна О.В., Бондарчук О.В. Характеристика електричної нестабільності серця у хворих зі стабільною стенокардією та у хворих з різним перебігом нестабільної стенокардії// Матеріали пленуму асоціації кардіологів України “Порушення ритму серця: сучасні підходи до лікування”. - 2005. - С. 57-58 (автор допомогав у підборі хворих, проведенні їх інструментального обстеження).

9. Деклараційний патент на винахід № 47936А. Савченко О.В., Дикуха І.С. Спосіб діагностики вазоспастичної форми ішемічної хвороби серця. - 15 липня 2002 (автор самостійно оформляв заявку на винахід).

10. Деклараційний патент на винахід № 48784А. Лизогуб В.Г., Савченко О.В., Дикуха І.С. Спосіб діагностики кардіального синдрому Х. - 15 липня 2002 (автор самостійно оформляв заявку на винахід).

11. Деклараційний патент на винахід № 17641/А. Лизогуб В.Г., Савченко О.В., Дикуха І.С. Спосіб діагностики вазоспастичної форми ішемічної хвороби серця. - 18 серпня 2003 (автор самостійно оформляв заявку на винахід).