Возможности противовоспалительной терапии симвастатином и пентоксифиллином в комплексном лечении хронической сердечной недостаточности - Автореферат

Исследования последних лет свидетельствуют о том, что сердечная недостаточность значительно ухудшает качество жизни пациентов, ограничивая их функциональные возможности, в том числе способность справляться с обычными повседневными нагрузками - самообслуживанием, социальными и психоэмоциональными нагрузками, снижает положительное эмоциональное восприятие жизни [Гендлин Г.Е., 2000, Aaronson K.D., 1998]. Однако до настоящего времени механизмы влияния данных препаратов в сочетании с традиционной терапией на клинико-функциональное состояние, параметры внутрисердечной гемодинамики и сократимости миокарда, уровень нейрогормонов и провоспалительных цитокинов у больных ХСН, а также качество жизни этих пациентов остаются недостаточно изученными. Изучить состояние внутрисердечной гемодинамики, сократимости и особенности ремоделирования миокарда левого желудочка у больных ХСН в процессе 6-месячного лечения симвастатином и пентоксифиллином в сочетании с базисной терапией. Тогда как при дополнительной терапии пентоксифиллином улучшение клинико-функционального состояния отмечалось лишь у больных с начальными и умеренными проявлениями сердечной недостаточности, без выраженных признаков иммунного воспаления и с сохраненной функцией эндотелия. При сравнительной оценке пентоксифиллина и симвастатина отмечено положительное влияние последнего на параметры внутрисердечной гемодинамики, в том числе и индекс сферичности, а также снижение индекса массы миокарда левого желудочка у больных сердечной недостаточностью.24 пациентам 1-й группы после 3-месячного периода стабилизации в дополнение к стандартной терапии (ИАПФ, ?-блокаторы и диуретики) был назначен симвастатин в суточной дозе 20 мг. В процессе 9-месячного лечения во всех трех группах отмечено достоверное улучшение клинического течения, сопровождающееся существенным снижением ФК стенокардии и ХСН, а также статистически значимым увеличением дистанции 6-минутной ходьбы, более выраженным в группе симвастатина, что объяснялось как более тяжелым исходным состоянием пациентов, так и особенностями влияния симвастатина на клинические проявления ХСН. По данным нашего исследования, в группе симвастатина было отмечено снижение интегрального показателя ШОКС у 57% больных, в равной степени как у пациентов с умеренной, так и выраженной степенью декомпенсации (рис. Качество жизни у больных с начальными и умеренными проявлениями ХСН на фоне лечения пентоксифиллином имело лишь тенденцию к улучшению, а у пациентов с выраженной декомпенсацией даже ухудшалось, что свидетельствовало об отсутствии дополнительного влияния пентоксифиллина на этот важный компонент в интегральной оценке тяжести сердечной недостаточности. В группе пентоксифиллина в период 3-месячной базисной терапии умерли 2 больных, на завершающем этапе наблюдения летальных исходов не отмечено; в контрольной группе в течение первых 3 месяцев лечения - 4 больных, в течение последующих 6 месяцев - еще 3.6-месячная терапия симвастатином в сочетании с комплексной терапией ингибиторами АПФ, ?-блокаторами и диуретиками сопровождается достоверным улучшением клинико-функционального состояния и качества жизни больных ХСН независимо от стадии заболевания. 6-месячная комплексная терапия ингибиторами АПФ, ?-блокаторами, диуретиками и пентоксифиллином сопровождается улучшением клинического состояния и качества жизни лишь у больных ХСН I-II ФК, тогда как пациентам III-IV ФК ХСН его назначение представляется не целесообразным. Дополнительное назначение симвастатина приводит к значительному снижению уровня провоспалительных цитокинов и нейрогормонов, таких как интерлейкин-6 и ангиотензин II, что свидетельствует о плейотропном влиянии препарата на выраженность иммунного воспаления и функцию эндотелия у больных ХСН независимо от стадии заболевания. 6-месячная терапия симвастатином в сочетании с комплексной терапией ингибиторами АПФ, ?-блокаторами и диуретиками сопровождается снижением линейных и объемных показателей внутрисердечной гемодинамики, улучшением геометрии левого желудочка и его сократимости. 6-месячная комплексная терапия ингибиторами АПФ, ?-блокаторами, диуретиками и симвастатином сопровождается снижением индекса массы миокарда левого желудочка, уменьшением нагрузки на его стенку (снижается миокардиальный стресс в систолу и диастолу), что приводит к улучшению клинического течения ХСН.

симвастатин пентоксифиллин сердечный недостаточность

Для оценки эффективности противовоспалительной терапии в комплексном лечении ХСН все включенные в исследование пациенты случайным образом были разделены на 3 группы. 24 пациентам 1-й группы после 3-месячного периода стабилизации в дополнение к стандартной терапии (ИАПФ, ?-блокаторы и диуретики) был назначен симвастатин в суточной дозе 20 мг. 27 больных 2-й группы дополнительно получали пентоксифиллин 1200 мг в сутки. 37 пациентов, составивших контрольную группу, получали только стандартную терапию. Вышеописанное дополнительное лечение продолжалось в течение 6 месяцев.

В процессе 9-месячного лечения во всех трех группах отмечено достоверное улучшение клинического течения, сопровождающееся существенным снижением ФК стенокардии и ХСН, а также статистически значимым увеличением дистанции 6-минутной ходьбы, более выраженным в группе симвастатина, что объяснялось как более тяжелым исходным состоянием пациентов, так и особенностями влияния симвастатина на клинические проявления ХСН.

Для оценки влияния стандартной и дополнительной противовоспалительной терапии на клиническое течение ХСН в зависимости от выраженности ее основных симптомов был проведен индивидуальный анализ динамики интегрального показателя ШОКС в анализируемых группах. По данным нашего исследования, в группе симвастатина было отмечено снижение интегрального показателя ШОКС у 57% больных, в равной степени как у пациентов с умеренной, так и выраженной степенью декомпенсации (рис. 1). В то же время при дополнительном 6-месячном лечении пентоксифиллином (рис. 2) снижение суммарного балла ШОКС в сравнении с 3-месячным этапом базисного лечения отмечено лишь у 50% больных, при этом у большей части из них (70%) имелись лишь начальные и умеренные проявления сердечной недостаточности.

Кроме того, назначение симвастатина больным как при начальных и умеренных проявлениях сердечной недостаточности, так и при выраженной декомпенсации ХСН способствовало дополнительному существенному улучшению качества жизни за счет снижения общей суммы баллов MLHFQ и увеличения QLI.

Назначение пентоксифиллина сопровождалось дополнительным, более выраженным, чем в контрольной группе, уменьшением клинических проявлений ХСН только при начальных и умеренных ее проявлениях.

Качество жизни у больных с начальными и умеренными проявлениями ХСН на фоне лечения пентоксифиллином имело лишь тенденцию к улучшению, а у пациентов с выраженной декомпенсацией даже ухудшалось, что свидетельствовало об отсутствии дополнительного влияния пентоксифиллина на этот важный компонент в интегральной оценке тяжести сердечной недостаточности. В то же время дополнительная терапия симвастатином при начальных и умеренных проявлениях ХСН сопровождалась тенденцией к улучшению качества жизни, а при выраженной декомпенсации ХСН даже ассоциировалось с достоверным его улучшением.

ШОКС (баллы)

Рис. 1 Динамика суммарного балла ШОКС в процессе 6-месячного лечения симвастатином.

Таким образом, можно констатировать, что при выраженной декомпенсации хронической сердечной недостаточности дополнительное назначение симвастатина, в отличие от пентоксифиллина, представляется более целесообразным.

Частота повторных госпитализаций через 3 месяца стандартной терапии и 6 месяцев дополнительного лечения составила в группе симвастатина - 27,3% и 31,6%, в группе пентоксифиллина - 14,8% и 20,0%, контрольной группе 15,6% и 13,3% соответственно.

ШОКС (баллы)

Рис. 2 Динамика суммарного балла ШОКС в процессе 6-месячного лечения пентоксифиллином

За весь период наблюдения летальность в анализируемых группах в целом составила 15,9% (14 пациентов). Из них у 12 пациентов причиной смерти было прогрессирование ХСН, у 2 - экстракардиальная патология. В группе симвастатина на первом этапе наблюдения умерло 3 пациента, на заключительном 6-месячном этапе - еще 2. В группе пентоксифиллина в период 3-месячной базисной терапии умерли 2 больных, на завершающем этапе наблюдения летальных исходов не отмечено; в контрольной группе в течение первых 3 месяцев лечения - 4 больных, в течение последующих 6 месяцев - еще 3.

Для уточнения роли иммунного воспаления и дисфункции эндотелия в патогенезе ХСН определялась степень влияния симвастатина и иммунномодулятора пентоксифиллина на маркеры воспаления, лабораторные признаки эндотелиальной дисфункции и тяжести ХСН.

На фоне 6-месячной дополнительной терапии симвастатином отмечено значительное снижение уровня провоспалительных цитокинов крови, в частности, интерлейкина-6, высокочувствительного С-реактивного белка и нейрогормонов - ангиотензина II и эндотелина-1, что свидетельствует о благоприятном влиянии симвастатина на функцию эндотелия и выраженность иммунного воспаления у больных ХСН. Тогда как дополнительная 6-месячная терапия пентоксифиллином привела лишь к недостоверному снижению уровня данных провоспалительных цитокинов.

Нами был проведен индивидуальный анализ влияния симвастатина на динамику уровня ангиотензина II у больных с умеренной (I-II ФК) и тяжелой (III-IV ФК) ХСН. При этом было отмечено снижение уровня ангиотензина II у 62% больных в сравнении с 3-месячным этапом стандартного лечения (рис. 3). Причем в подгруппе пациентов с умеренно выраженной ХСН, дополнительно получавших симвастатин, было отмечено снижение этого показателя лишь у 19%, а у больных с выраженной тяжестью декомпенсации - у 43%.

В то же время при дополнительном 6-месячном лечении пентоксифиллином (рис. 4), снижение уровня ангиотензина II в сравнении с 3-месячным этапом стандартного лечения отмечено лишь у 33% больных. Уровень данного нейрогормона снижался главным образом у больных I-II ФК ХСН (в 89% случаев), тогда как у пациентов с выраженной декомпенсацией - лишь у 11% больных.

При анализе влияния симвастатина и пентоксифиллина на динамику другого, не менее важного провоспалительного цитокина - интерлейкина-6, у 50% больных, рандомизированных в группу симвастатина (рис. 5), было отмечено снижение уровня интерлейкина-6 одинаково как у пациентов с I-II ФК ХСН, так и с выраженной сердечной недостаточностью (III-IV ФК ХСН).

В группе пентоксифиллина лишь у 41% пациентов было отмечено снижение уровня данного цитокина (рис. 6). Причем 89% из них составляли больные с I-II ФК ХСН и лишь 11% - пациенты с III-IV ФК хронической сердечной недостаточности.

Кроме того, дополнительное назначение симвастатина сопровождалось положительным нейромодулирующим и противовоспалительным эффектом у больных как при начальных и умеренных проявлениях сердечной недостаточности, так и при выраженной декомпенсации ХСН.

Дополнительное назначение пентоксифиллина способствовало подавлению иммунного воспаления у пациентов лишь при начальных и умеренных проявлениях сердечной недостаточности.

Средние концентрации провоспалительных цитокинов и нейрогормонов у больных ХСН составили: IL-6 12,5 пг/мл, TNF-? 1,9 нг/мл, высокочувствительного С-реактивного белка 3,5 мг/л, АІІ 10пг/мл, ЕТ-1 0,65 фмоль/мл. С учетом медианы были сформированы 4 группы пациентов, у которых значения показателей превышали среднее или не достигали его.

AII (пг/мл)

Рис. 3 Динамика уровня ангиотензина II в процессе 6-месячного лечения симвастатином

AII (пг/мл)

Рис. 4 Динамика уровня ангиотензина II в процессе 6-месячного лечения пентоксифиллином

IL-6 (пг/мл)

Рис. 5 Динамика уровня интерлейкина-6 в процессе 6-месячного лечения симвастатином.

IL-6 (пг/мл)

Рис. 6 Динамика уровня интерлейкина-6 в процессе 6-месячного лечения пентоксифиллином

1-ю группу составили 47 больных ХСН без выраженных признаков иммунного воспаления, с низким уровнем IL-6, TNF-? и CRP. Во 2-ю группу включен 41 пациент с высокими концентрациями цитокинов и выраженными признаками иммунного воспаления. 3-ю группу составили 46 больных ХСН без выраженных признаков дисфункции эндотелия и низким уровнем АІІ и ЕТ-1. В 4-ю группу включены 39 пациентов с повышенной концентрацией нейрогормонов и выраженными признаками эндотелиальной дисфункции.

Улучшение клинико-функционального состояния больных ХСН (достоверное снижение суммарного балла ШОКС, увеличение пройденной дистанции в процессе 6-минутной ходьбы, достоверное снижение среднего ФК ХСН и уровня САД) независимо от уровня маркеров иммунного воспаления отмечалось лишь при дополнительном назначении симвастатина. Тогда как в группе пентоксифиллина улучшение клинико-функционального состояния пациентов ХСН (достоверное снижение среднего ФК ХСН) отмечалось только у больных без выраженных признаков иммунного воспаления.

Дополнительное назначение симвастатина больным с незначительным и выраженным нарушением функции эндотелия также привело к улучшению клинико-функционального состояния больных ХСН (снижение уровня АД, среднего ФК ХСН, достоверное снижение суммарного балла ШОКС и увеличение дистанции 6-минутного теста ходьбы). Тогда как в группе пентоксифиллина улучшение клинико-функционального состояния больных ХСН (достоверное снижение суммарного балла ШОКС и увеличение дистанции 6-минутного теста ходьбы) отмечалось лишь у больных с сохраненной функцией эндотелия, а у пациентов с выраженными признаками эндотелиальной дисфункции эти показатели даже несколько ухудшились.

Таким образом, независимо от степени нарушения эндотелиальной дисфункции и выраженности признаков иммунного воспаления, дополнительное назначение симвастатина, в отличие от дополнительного назначения пентоксифиллина, представляется более целесообразным.

За все время наблюдения в процессе 3-месячного стандартного лечения с последующей дополнительной 6-месячной терапией симвастатином отмечено значительное улучшение параметров внутрисердечной гемодинамики (индекса конечно-диастолического и конечно-систолического объемов) и показателей ремоделирования (относительной толщины стенок и индекса сферичности ЛЖ), что привело к улучшению геометрической формы ЛЖ и интегрального показателя внутрисердечной гемодинамики - фракции выброса ЛЖ.

Положительное влияние симвастатина на объемные параметры внутрисердечной гемодинамики отмечено у больных при начальных и умеренных проявлениях сердечной недостаточности, а на фракцию выброса ЛЖ - у больных, как при умеренных проявлениях, так и при выраженной декомпенсации ХСН. Рост фракции выброса в группе пентоксифиллина отмечался у пациентов лишь при начальных и умеренных проявлениях сердечной недостаточности.

Также дополнительное назначение симвастатина сопровождалось положительным влиянием на преднагрузку ЛЖ за счет снижения системного АД и КДО. Это проявлялось нормализацией важных показателей его ремоделирования: миокардиального стресса и индекса массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ).

Достоверное уменьшение ИММЛЖ в процессе терапии симвастатином отмечалось у больных, как при начальных и умеренных, так и при выраженных проявлениях ХСН (рис. 7). Это привело к регрессу гипертрофии ЛЖ и улучшению клинико-функционального состояния больных ХСН (достоверное снижение суммарного балла ШОКС, увеличение пройденной дистанции в процессе 6-минутной ходьбы, достоверное снижение среднего ФК ХСН).

Тогда как в группе пентоксифиллина уменьшение ИММЛЖ отмечено лишь при умеренных проявлениях сердечной недостаточности (рис. 8).

ИММЛЖ (г/м?)

Рис. 7 Динамика индекса массы миокарда ЛЖ в процессе 6-месячного лечения симвастатином.

ИММЛЖ (г/м?)

Рис. 8 Динамика индекса массы миокарда ЛЖ в процессе 6-месячного лечения пентоксифиллином

Таким образом, можно отметить, что назначение симвастатина в качестве дополнительного средства в комплексном лечении ХСН сопровождается достоверным улучшением клинико-функционального состояния и качества жизни больных сердечной недостаточностью как при начальных и умеренных ее проявлениях, так и при выраженной ее декомпенсации за счет плейотропного влияния препарата на выраженность иммунного воспаления, функцию эндотелия и процессы ремоделирования миокарда ЛЖ. Тогда как дополнительное назначение пентоксифиллина эффективно лишь при начальных и умеренных проявлениях сердечной недостаточности без выраженных признаков иммунного воспаления и с сохраненной функцией эндотелия.1. 6-месячная терапия симвастатином в сочетании с комплексной терапией ингибиторами АПФ, ?-блокаторами и диуретиками сопровождается достоверным улучшением клинико-функционального состояния и качества жизни больных ХСН независимо от стадии заболевания.

2. 6-месячная комплексная терапия ингибиторами АПФ, ?-блокаторами, диуретиками и пентоксифиллином сопровождается улучшением клинического состояния и качества жизни лишь у больных ХСН I-II ФК, тогда как пациентам III-IV ФК ХСН его назначение представляется не целесообразным.

3. Дополнительное назначение симвастатина приводит к значительному снижению уровня провоспалительных цитокинов и нейрогормонов, таких как интерлейкин-6 и ангиотензин II, что свидетельствует о плейотропном влиянии препарата на выраженность иммунного воспаления и функцию эндотелия у больных ХСН независимо от стадии заболевания.

4. Дополнительное назначение пентоксифиллина способствует подавлению иммунного воспаления у пациентов лишь при начальных и умеренных проявлениях сердечной недостаточности, а также с сохраненной функцией эндотелия.

5. 6-месячная терапия симвастатином в сочетании с комплексной терапией ингибиторами АПФ, ?-блокаторами и диуретиками сопровождается снижением линейных и объемных показателей внутрисердечной гемодинамики, улучшением геометрии левого желудочка и его сократимости.

6. 6-месячная комплексная терапия ингибиторами АПФ, ?-блокаторами, диуретиками и симвастатином сопровождается снижением индекса массы миокарда левого желудочка, уменьшением нагрузки на его стенку (снижается миокардиальный стресс в систолу и диастолу), что приводит к улучшению клинического течения ХСН.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для более эффективного лечения больных как при начальных и умеренных проявлениях сердечной недостаточности, так и при выраженной декомпенсации целесообразно использование симвастатина в сочетании со стандартной терапией.

2. Для улучшения клинического состояния больных ХСН I-II ФК в сочетании со стандартной терапией целесообразно назначение пентоксифиллина в дозе 1200 мг/сут.

3. Повышение концентраций высокочувствительного С-реактивного белка>3,5 мг/л, растворимых рецепторов к фактору некроза опухоли-?>1,9 нг/мл, интерлейкина-6>12,5 пг/мл, а также уровня ангиотензина II>10 пг/мл и эндотелина-1>0,65 фмоль/мл свидетельствует о более тяжелом течении ХСН и является основанием для более агрессивной комплексной ее терапии.

РАБОТЫ, ОПУБЛИКОВАННЫЕ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Садулаева И.А., Нестерова Е.А., Дударенко О.П., Серова М.К., Шупенина Е.Ю. Влияние цитопротектора предуктала (триметазидина) на течение ИБС, осложненной хронической сердечной недостаточностью. Материалы X Национального Конгресса «Человек и лекарство». 2003.-М.-48с.

2. Васюк Ю.А., Дударенко О.П., Школьник Е.Л., Серова М.К., Ющук Е.Н. Возможности противовоспалительной терапии иммуномодулятором пентоксифиллином в комплексном лечении ХСН. Материалы 1-го Общероссийского съезда и V ежегодной конференции ОССН. 2004.-М.-32с.

3. Васюк Ю.А., Дударенко О.П., Серова М.К., Школьник Е.Л., Ющук Е. Н. Ингибитор синтеза фактора некроза опухоли пентоксифиллин в комплексной терапии ХСН. Материалы конференции «Достижения и трудности в современной кардиологии». 2005.-М.-43с.

4. Васюк Ю.А., Хадзегова А.Б., Школьник Е.Л., Серова М.К., Ющук Е.Н., Дударенко О.П. Возможности метаболической терапии в комплексном лечении ХСН. Материалы VI ежегодной конференции ОССН. 2005.-М.-135с.

5. Нестерова Е.А., Садулаева И.А., Серова М.К., Дударенко О.П., Шупенина Е.Ю. Возможности комбинированной терапии гипотензивными средствами и антидепрессантами у больных АГ с сопутствующими аффективными расстройствами. Материалы конференции «Достижения и трудности современной кардиологии». 2005.-М.-74с.

6. Васюк Ю.А., Шупенина Е.Ю., Серова М.К., Ющук Е.Н. Вариабельность сердечного ритма в оценке клинико-функционального состояния и прогноза при ХСН. // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2006; том 2; 2: 61-66.

7. Нестерова Е.А., Садулаева И.А., Дударенко О.П., Шупенина Е.Ю., Серова М.К. Прогностическое значение циркадного индекса и основных показателей вариабельности сердечного цикла больных хронической сердечной недостаточности. Материалы 1-го конгресса ОССН «Сердечная Недостаточность 2006». 2006.-М.-51с.

8. Васюк Ю.А., Дударенко О.П., Серова М.К., Школьник Е.Л., Ющук Е. Н. «Цитокиновая» модель патогенеза ХСН и возможности нового терапевтического подхода в лечении декомпенсированных больных. // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2006; том 2; 4: 63-71.