Оценка распространенности и структуры нарушений половой функции у мужчин с ожирением. Исследование влияния терапии сибутрамином на андрогенный статус и половую функцию у мужчин с ожирением. Определение безопасности и переносимости терапии сибутрамином.
Важной особенностью ожирения у мужчин является не только тяжесть заболевания, ведущего к снижению продолжительности жизни изза развития тяжелых сопутствующих заболеваний, но и изменения метаболизма половых гормонов, вызывающие или усугубляющие эректильную дисфункцию (Benkert O. et al., 1979; Chung W.S., Sohn J.H., Park Y.Y. Помимо этого в единичных исследованиях показано снижение секреции тестостерона у пациентов с гиперинсулинемией, часто встречающейся при ожирении (Калинченко С.Ю. и соавт., 2003). половой мужчина ожирение сибутрамин Таким образом, низкий уровень тестостерона у мужчин следует рассматривать как один из компонентов нарушений половой функции у мужчин с ожирением (Дедов И.И., Калинченко С.Ю., 2005). У мужчин добиться снижения веса только соблюдением диетических рекомендаций практически невозможно, поскольку ожирение для мужчин не является косметическим дефектом, а с социальной точки зрения, значение пищи для них намного выше, чем для женщин. Изучить влияние терапии сибутрамином на гиперинсулинемию, липидный спектр, суточный профиль артериального давления у мужчин с ожирением и нарушением половой функции.
Список литературы
По теме диссертации опубликовано 10 работ, в том числе 1 работа в журнале, рекомендованном ВАК Минобрнауки РФ для публикации материалов диссертационных исследований.
Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов и практических рекомендаций, а также библиографии, содержащей 38 отечественных и 134 зарубежных источников. Диссертация изложена на 79 страницах машинописного текста, иллюстрирована 10 таблицами, 5 рисунками.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
В исследование включено 72 пациента мужского пола с ожирением в возрасте 34 - 60 лет (медиана среднего возраста 51 год). Критерии включения: мужской пол, ИМТ более 30 кг/м2, возраст старше 18 лет, подписанное информированное согласие пациентов на обследование, наличие у мужчины постоянной половой партнерши и доброжелательные отношения с ней. Критериями исключения были: сахарный диабет, постинфарктный кардиосклероз, стенокардия напряжения II-IV функциональных классов, неконтролируемая артериальная гипертензия, сердечная недостаточность II-IV функциональных классов по NYHA, операции на органах малого таза, нарушения функции щитовидной железы, гиперпролактинемия и гиперкортицизм, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, психические заболевания, булимия, хроническая почечная недостаточность, постоянный прием препаратов с доказанным негативным влиянием на эректильную функцию (неселективные бета-блокаторы и диуретики тиазидного ряда), отказ пациента от соблюдения рекомендаций по диете. Исключались из исследования также больные с максимальной систолической скоростью кровотока в кавернозных артериях полового члена в покое менее 8 см/с и отсутствием ее прироста при фармакологической нагрузке, т.е. больные с тяжелыми необратимыми нарушениями артериального кавернозного кровотока.
В соответствии с критериями включения и исключения (табл. 1) в исследовании вошли 15 (20,8% от общего числа) мужчин с ожирением IIA ст., 36 (50%) - с ожирением ІІБ ст. и 21 (29,2%) - пациентов с ожирением III ст. Степень выраженности ожирения оценивали по классификации Международной группы по изучению ожирения (International Obesity Task Force - IOTF). Индекс массы тела обследованных пациентов составил от 30 до 42 кг/м2 (медиана ИМТ 31,7 кг/м2).
Таблица 1. Клиническая характеристика больных (n=72)
Основная группа, n=42 (Me [25%;75%]) Группа контроля, n=30 (Me [25%;75%]) Всего, n=72 (Me [25%;75%])
У 23 (31,9%) имела место ИБС, у 32 (44,4%) - ХОБЛ, у 37 (51,4%) - артериальная гипертензия (АГ). 26 (36,1%) больных с АГ, включенных в исследование получали ингибиторы АПФ, 20 (22,2%) - блокаторы кальциевых каналов.
Методом стратифицированной рандомизации пациенты были разделены на две группы: 42 больных составили основную группу, 30 - контрольную. Выделенные группы были сопоставимы по возрасту, выраженности ожирения, сопутствующей патологии и получаемой по этому поводу медикаментозной терапии.
С момента начала исследования и на протяжении последующих 12 недель все пациенты основной группы соблюдали низкокалорийную диету (1400-1600 ккал в сутки) и ежедневно принимали сибутрамин («Меридиа», “Abbott Laboratories”, США) в дозе 10 мг в сутки. У пациентов контрольной группы проводилась только диетотерапия. Полное обследование больных проводили дважды - до лечения и на 12-й неделе терапии.
Всем больным до и после курса лечения помимо стандартного клинического обследования (сбор жалоб, анамнеза, измерение АД, регистрация ЭКГ, общий анализ крови, анализ сыворотки крови с определением уровня билирубина, трансаминаз, показателей липидного спектра) проводили определение антропометрических показателей (рост, вес, индекс массы тела, объем талии, объем бедер). Индекс массы тела вычисляли как отношение массы тела, выраженной в килограммах, к квадрату роста, выраженного в метрах. Окружность талии измеряли под нижним краем ребер над пупком, окружность бедер - в самой широкой их области на уровне ягодиц; показатель ОТ/ОБ, превышающий 0,9 расценивали как абдоминальное ожирение. При осмотре пациентов обращали внимание на состояние кожных покровов, оволосение, состояние мышечной системы, состояние грудных желез и наружных половых органов.
С целью выявления ЭД, снижения либидо и клинических признаков дефицита андрогенов проводили анкетирование с использованием шкалы Международного Индекса Эректильной Функции (МИЭФ-5) и опросника Andropause Self-Assesment соответственно. Для оценки кровотока в половом члене применяли ультразвуковую допплерографию с помощью прибора «Angiodin» («Биосс», Россия), позволяющего оценить функциональные параметры кровотока в сосудах полового члена в покое и после фармакологической нагрузки простогландином Е-1. Результаты максимальной систолической скорости в покое менее 8 см/сек и при фармакологической нагрузке менее 25 см/сек, а так же уменьшение суммарного прироста кровотока менее чем на 50%, свидетельствовали о нарушении кровотока по кавернозным артериям.
С целью оценки секреторной функции половых желез определяли уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ), эстрадиола, общего тестостерона и глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС). Уровень свободного тестостерона определяли расчетным методом с использованием номограммы по Vermeulen (нижняя граница нормы 225 пмоль/л). Уровни ЛГ (норма 2,5-11,0 ЕД/л), тестостерона (норма 11,0-33,3 нмоль/л) и эстрадиола (норма 73-206 пмоль/л) определяли на автоматическом хемилюминесцентном анализаторе «Vitros» (фирмы Johnson and Johnson, Великобритания), уровень ГСПС (норма 12,9-61,7 пмоль/л) - на автоматическом хемилюминесцентном анализаторе «Autodelfia» (фирмы Wallac, Финляндия).
Концентрацию биохимических показателей сыворотки крови - холестерина (норма 3,3-5,2 ммоль/л), холестерина липопротеидов низкой плотности (норма до 3,5 ммоль/л), холестерина липопротеидов высокой плотности (норма более 0,90 ммоль/л), триглицеридов (норма 0,10-1,90 ммоль/л), определяли на биохимическом анализаторе «HITACHI» («Biohringer Mannheim», Япония).
Для оценки секреции инсулина и выявления возможной гиперинсулинемии определяли уровень иммунореактивного инсулина (ИРИ) (норма 22-123 пмоль/л) на автоматическом хемилюминесцентном анализаторе «Autodelfia» (фирмы Wallac, Финляндия).
Кровь для исследований забирали в пробирки типа «вакутейнер» в утреннее время натощак из локтевой вены.
С целью выявления возможного влияния проводимой терапии на уровень АД всем больным проводили суточное мониторирование артериального давления (СМАД) при помощи монитора «МДП-НС-01» и «ВР.005 000 РЭ» (Россия), действующего по осциллометрическому принципу и позволяющего одномоментно регистрировать САД, ДАД и ЧСС. Установку режима регистрации и расшифровку данных производили с помощью компьютерной программы. Прибор позволял статистически обрабатывать данные в произвольно устанавливаемых временных интервалах день/ночь индивидуально для каждого больного, а также давал возможность установить верхние границы АД периода бодрствования и сна. Регистрационный диапазон прибора составлял 40-280 мм рт. ст.
Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием пакета прикладных программ STATISTICA (STATSOFT Inc. США, версия 6.0). Результаты исследований были подвергнуты обработке методом вариационной статистики. Данные, распределение которых отличалось от нормального, описывали с помощью медианы (Me), минимального значения (min), максимального значения (max), 25-го квартиля (25%) и 75-го квартиля (75%). При описании качественных признаков представлены относительные величины. Сравнение двух несвязанных групп по количественным признакам осуществляли с использованием критерия Манна-Уитни. Сравнение двух несвязанных групп по качественным признакам проводили путем анализа таблиц сопряженности с использованием точного критерия Фишера. Сравнение связанных групп по количественным признакам осуществляли с использованием критерия Вилкоксона. Для оценки взаимосвязи количественных признаков использовали метод ранговой корреляции Спирмена. «Нулевую гипотезу» об отсутствии достоверности различий между сравниваемыми выборками отвергали при уровне значимости p<0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
Распространенность ЭД и снижения полового влечения у больных с ожирением, включенных в исследование, составила 84,7% и 79,2%, соответственно. При этом частота и тяжесть нарушений половой функции не зависела от массы тела.
Исходно основная и контрольная группы были сопоставимы по выраженности и продолжительности нарушений половой функции (U-критерий Манна-Уитни, p>0,05) и их распространенности (точный критерий Фишера, p>0,05). Терапия сибутрамином сопровождалась статистически значимым улучшением клинических показателей половой функции (табл. 2).
Таблица 2. Показатели половой функции до и после проведенной терапии.
Показатель Основная группа (n=42) Контрольная группа (n=30)
До лечения На фоне терапии сибутрамином До лечения На фоне диетотерапии
Как видно из представленных в таблице данных, балл ЭД по шкале МИЭФ-5 увеличился на фоне терапии сибутрамином с 15 [13;18] до 17 [15;20]; в контрольной группе на фоне диетотерапии повышение балла эректильной функции 15,5 [13;18] до 16 [13;19] не было достоверным (p=0,08). Выраженность симптомов андрогенодефицита по балльной шкале Andropause Self-Assesment достоверно (p<0,01) уменьшилась как в основной, так и в контрольной группах с 16 [13;19] до 15 [11;16] и 16 [13;20] до 15 [13;18] баллов, соответственно.
После проведенной терапии сибутрамином распространенность ЭД в основной группе достоверно (p<0,05) уменьшилась с 85, 7 до 76,2% (рис. 1).
Рис. 1. Распространенность нарушений половой функции у пациентов с ожирением в основной группе до и после терапии сибутрамином. * - p<0,05.
При этом у всех больных с тяжелой формой ЭД (4 пациента) на фоне терапии сибутрамином она перешла в умеренную форму; у 50% (9 из 18) пациентов с умеренной формой ЭД после проведенного лечения она перешла в легкую форму, а у 50% (10 из 20) пациентов с легкой формой ЭД после терапии сибутрамином эректильная функция восстановилась полностью. Распространенность снижения полового влечения у пациентов после проведенной терапии также достоверно (p<0,05) уменьшилась с 78,6 до 62%.
У больных контрольной группы (рис. 2) отмечена лишь тенденция к уменьшению распространенности ЭД (с 83,3 до 80%); эректильная функция восстановилась полностью только у одного пациента. Распространенность снижения полового влечения на фоне диетотерапии уменьшилась достоверно (p<0,05), но в меньшей степени, чем в основной группе - с 80 до 66,7%.
Рис. 2. Распространенность нарушений половой функции у пациентов с ожирением в контрольной группе до и после терапии. * - p<0,05.
Таким образом, и лечение сибутрамином, и диетотерапия повышали либидо и достоверно улучшали клинические показатели андрогенного статуса, однако только на фоне терапии сибутрамином отмечено достоверное улучшение эректильной функции, вплоть до ее полного восстановления.
При исследовании гормонального статуса (табл. 3) выявлено статистически значимое повышение уровня общего тестостерона как в основной, так и в контрольной группе с 8,2 [5,6;10,4] до 8,9 [6,2;12,4] и с 8,3 [5,6;9,9] до 8,6[6,2;10,2] нмоль/л соответственно, p<0,01).
Таблица 3. Показатели андрогенного статуса до и после проведенной терапии.
Показатель Основная группа (n=42) Контрольная группа (n=30)
До лечения На фоне лечения сибутрамином До лечения На фоне диетотерапии
Общий тестостерон, нмоль/л 8,2 [5,6;10,4] 8,9 [6,2;12,4]* 8,3 [5,6;9,9] 8,6[6,2;10,2]*
Статистически значимое изменение других показателей отмечено лишь у пациентов, принимавших сибутрамин. Так, содержание свободного тестостерона, в основной группе повысилось со 150 [90;210] до 167,5[90;245] пмоль/л (p<0,01), в то время как у пациентов, соблюдавших диету, - со 137,5[80;175] до 145,0 [80;185] пмоль/л, p=0,06). Выявлено достоверное повышение уровня ЛГ (p<0,001) и снижение эстрадиола (p<0,001). Снижение уровня эстрадиола по мере уменьшения массы тела свидетельствует об уменьшении ароматизации андрогенов в жировой ткани. Кроме того, было отмечено достоверное снижение ГСПС в основной группе (p<0,01), в то время как достоверных различий в значениях ГСПС в контрольной группе за время наблюдения отмечено не было.
В контрольной группе на фоне диетотерапии уровень свободного тестостерона возрос недостоверно, что и объясняет отсутствие достоверного улучшения половой функции в контрольной группе, так как именно свободный тестостерон обуславливает клинические эффекты. Уровни ГСПС, ЛГ и эстрадиола достоверно не изменились, хотя отмечена некоторая тенденция к положительной динамике этих показателей.
Таким образом, полученные данные свидетельствуют о положительном влиянии сибутрамина на андрогенный статус у мужчин с ожирением.
Все пациенты основной и контрольной группы на момент включения в исследование имели различной степени выраженности ожирение, нарушения липидного обмена и снижение содержания половых гормонов, при этом основная и контрольная группа были сопоставимы по всем исследуемым показателям (U-критерий Манна-Уитни, p>0,05). Динамика антропометрических показателей в выделенных группах через 12 недель от начала лечения представлена в табл. 4.
Таблица 4. Показатели антропометрии до и после проведенной терапии.
Показатель Основная группа (n=42) Контрольная группа (n=30)
До лечения После лечения До лечения После лечения
Масса тела, кг 100,5 [95;115] 98,5 [90;113]* 99,5[95;115] 99 [93;115]
Как видно из представленных в таблице данных, масса тела, у пациентов, принимавших сибутрамин, достоверно снизилась со 100,5 [95;115] кг до 98,5 [90;113] кг (p<0,001), а в группе контроля (на фоне диетотерапии) она снизилась статистически незначимо - с 99,5[95;115] до 99 [93;115] кг (p=0,34). В основной группе через 12 недель было также отмечено статистически значимое снижение ИМТ с 32 [30,5;37,1] до 31,1[29,6;36,3] (p<0,05), соотношения ОТ/ОБ с 1,2 [0,92;1,0] до 0,98 [0,90;1,0] (p<0,05). В контрольной группе эти показатели существенно не изменились.
Таким образом, после 12-недельного курса терапии сибутрамином и диетотерапии отмечено достоверное улучшение антропометрических показателей, тогда как сама по себе диетотерапия не приводила к их существенному изменению.
Проведенный анализ темпов снижения массы тела у мужчин с ожирением (рис. 3) показал, что снижение массы тела в основной группе составило в среднем 2% [2;3] (min 1,0; max 13,0), в то время как в контрольной - 0,5% [0;1] (min 0; max 2,0), что достоверно ниже (U-критерий Манна-Уитни, p<0,001).
Рис. 3. Темпы снижения массы тела у пациентов с ожирением в основной и контрольной группе.
При этом была выявлена прямая умеренная корреляция между снижением массы тела и увеличением уровня общего тестостерона (r=0,33; p=0,005) и прямая умеренная корреляция между снижением массы тела и увеличением уровня свободного тестостерона (r=0,5; p<0,001), что демонстрирует положительное влияние снижения массы тела на содержание андрогенов. Кроме того, была выявлена обратная умеренная корреляция между снижением массы тела и баллом андрогенного дефицита, оцениваемого по шкале Andropause Self-Assesment (r=-0,3; p=0,013), что подтверждает положительное влияние снижения массы тела не только на содержание андрогенов, но и на соматический статус и половую функцию.
Таким образом, эффективность терапии андрогенного дефицита у больных с ожирением зависит от степени снижения массы тела, а значимое улучшение клинических и лабораторных показателей, характеризующих состояние половой функции, на фоне терапии сибутрамином может объясняться более высоким темпом снижения массы тела по сравнению с контрольной группой.
Как показало проведенное исследование, по сравнению с диетотерапией сибутрамин оказывал более благоприятное влияние на липидный спектр крови больных ожирением (табл. 5).
Таблица 5. Показатели липидного спектра до и после проведенной терапии.
Показатель Основная группа (n=42) Контрольная группа (n=30)
До лечения На фоне терапии сибутрамином До лечения На фоне диетотерапии
Как видно из представленных данных, после приема сибутрамина отмечено достоверное снижение уровня общего холестерина с 6,1 [5,8;7,0] до 5,7 [5,1;6,1] моль/л, (p<0,001), ЛПНП с 2,5 [1,9;3,6] до 2,4 [1,8;3,3] моль/л, (p<0,001) и триглицеридов c 2,3 [1,3;2,8] до 2,0 [1,2;2,7] моль/л, (p<0,001), при этом не было выявлено достоверных различий между уровнями холестерина ЛПВП до и после лечения. У пациентов, находившихся на диетотерапии, показатели общего холестерина (p=0,14), триглицеридов (p=0,08), ЛПНП (p=0,06) и ЛПВП (p=0,1) достоверно не изменились.
Известно, что одним из патогенетических механизмов ожирения является инсулинорезистентность, которая может быть оценена с помощью определения иммунореактивного инсулина. В основной группе отмечено достоверное (p<0,001) уменьшение уровня иммунореактивного инсулина с 109,5 [97;155] пмоль/л до 101,1 [95,2;128,9] пмоль/л через 12 недель лечения сибутрамином (табл.6).
Таблица 6. Показатели иммунореактивного инсулина до и после проведенной терапии.
Показатель Основная группа Контрольная группа
До лечения На фоне сибутрамина До лечения На фоне диетотерапии иммунореактивный инсулин, пмоль/л 109,5 [97;155] 101,1 [95,2;128,9]* 123,0 [98;156] 130,0 [97,7;138,0]
*p<0,001 - значимость различий до и после лечения
При проведении корреляционного анализа (рис. 4) выявлена статистически значимая взаимосвязь между снижением уровня иммунореактивного инсулина и содержанием свободного тестостерона (r=-0,37; p=0,013).
Рис. 4. Корреляция между уровнем иммунореактивного инсулина и свободного тестостерона в основной группе.
В контрольной группе, напротив, достоверного изменения уровня иммунореактивного инсулина выявлено не было (p=0,26), значение данного показателя до диетотерапии и через 12 недель наблюдения составило соответственно 123 [98;156] пмоль/л и 130 [97,7;138] пмоль/л.
Полученные данные свидетельствуют о наличии взаимосвязи между уменьшением гиперинсулинемии и улучшением андрогенного статуса на фоне терапии сибутрамином.
Проведенное АД-мониторирование не выявило очевидных преимуществ какой-либо схемы терапии ожирения (табл. 7).
Таблица 7. Показатели СМАД до и после проведенной терапии.
Показатель Основная группа (n=42) Контрольная группа (n=30)
До лечения После лечения До лечения После лечения
Среднесуточные показатели САД, мм. рт. ст. 138,3[130;150] 133,7[127;144,4]* 140 [130;150] 135 [125;145]**
Средне суточные показатели ДАД, мм. рт. ст. 91 [85;96,6] 87,7[80,7;94,5]* 92 [86;97] 90 [80;95]*
* p<0,001, ** p=0,01
Как видно из представленных в таблице данных, среднесуточные показатели как систолического, так и диастолического давления у пациентов основной и контрольной групп после проведенной терапии стали достоверно ниже. Так, САД у пациентов, принимавших сибутрамин, в среднем снизилось со 138,3 [130;150] мм рт. ст. до 133,7 [127;144,4] мм рт. ст. (p<0,001), а в группе диетотерапии - со 140 [130;150] мм рт. ст. до 135 [125;145] мм рт. ст. (p=0,01). Среднесуточное ДАД снизилось как у пациентов основной, так и контрольной группы, составив соответственно 87,7[80,7;94,5] и 90 [80;95] мм рт. ст.
Таким образом, несмотря на описанный в рекомендации по применению побочный эффект препарата - повышение артериального давления, у пациентов, включенных в исследование, не только не было выявлено повышения АД, но и напротив, отмечено достоверное его снижение.
У 3 (7,1 %) пациентов на фоне приема сибутрамина была отмечена незначительная сухость во рту, и у одного пациента (2,4%) отмечалась преходящая умеренная тахикардия, не требовавшая лечения и прерывания исследования.
Таким образом, терапия сибутрамином оказалась высокоэффективной и достаточно безопасной при лечении мужчин с ожирением и нарушениями половой функции.
ВЫВОДЫ
1. Нарушения половой функции наблюдаются у большинства мужчин с ожирением: ЭД выявлена у 84,7% пациентов, а снижение полового влечения - у 79,2%. При этом распространенность и степень тяжести нарушений половой функции не зависит от массы тела.
2. Терапия сибутрамином в сочетании с диетотерапией способствует увеличению содержания тестостерона, что приводит к улучшению эректильной функции, повышает либидо и улучшает андрогенный статус мужчин с ожирением.
3. Сибутрамин не вызывает повышение артериального давления у мужчин с ожирением и нарушением половой функции, способствует снижению гиперинсулинемии и улучшению липидного спектра крови.
4. Терапия сибутрамином при ожирении является безопасной и хорошо переносимой.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Учитывая высокую распространенность нарушений половой функции у больных ожирением, необходимо активное выявление симптомов андрогенного дефицита у данной категории пациентов с использованием современного опросника Andropause Self-Assesment.
2. У мужчин с ожирением и нарушением половой функции диетотерапия малоэффективна, поэтому применение сибутрамина является патогенетически обоснованным и эффективным в силу положительного влияния на андрогенный статус.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Верткин А.Л., Калинченко С.Ю., Кондрашкина О.В. Ожирение, тестостерон. Подходы к коррекции и лечению в общесоматической практике. // Консилиум. - 2005. - №5. - С.409.
12. Зорина С. А., Хайбулина Э. Т., Моргунов Л. Ю., Кривцова Е. В., Кондрашкина О. В., Ермачек Е. А., Кожушков А. И., Колосова Е. С. Метаболическая терапия эректильной дисфункции у больных с сахарным диабетом. // Ремедиум.-2007.-№3.-С. 24-25.
Вы можете ЗАГРУЗИТЬ и ПОВЫСИТЬ уникальность своей работы
