Влияние производных адамантана с различными характерами заместителей на индуцированную агрегацию тромбоцитов человека - Дипломная работа

В медицине все еще стоит вопрос об эффективности лечения патологий системы свертывания крови, в частности таких нарушений, как тромбоцитоз (патологическое увеличение числа тромбоцитов) и тромбоцитопения (уменьшение числа тромбоцитов в крови). Повышенная способность тромбоцитов к агрегации наблюдается при ряде заболеваний: ишемической болезни сердца, атеросклерозе, диабетических ангиопатиях и др., что значительно осложняет течение болезни [6, 43]. Путем направленного фармакологического воздействия можно снижать патологически возникшую гиперагрегацию тромбоцитов, или наоборот, повышать их способность к агрегации. В данной работе исследовано влияние производных адамантана с различными характерами заместителей на индуцированную агрегацию тромбоцитов человека. Научная новизна работы: впервые исследованы вновь синтезированные производные адамантана, способные усиливать или снижать эффект известных индукторов агрегации тромбоцитов посредством модуляции функционирования соответствующих тромбоцитарных рецепторов.Тромбоциты - плоские безъядерные клетки крови неправильной округлой формы, образующиеся из мегакариоцитов костного мозга путем отщепления от них участков цитоплазмы. Тромбоциты способны выделять из фосфолипидов своих клеточных мембран арахидоновую кислоту и превращать ее в тромбоксаны (при участии тромбоксансинтетазы), которые повышают агрегационную активность тромбоцитов. В тромбоцитах различают две системы мембран: плотную тубулярную систему (ПТС) и систему открытых каналов. В электроноплотных гранулах содержатся АДФ, АТФ, ГТФ, ГДФ, неорганический фосфат, серотонин, Са2 ; в ?-гранулах - трансформирующий ростовой фактор, ?-тромбоглобулин, антигепарин (фактор пластинок 4), фибронектин, альбумин, фибриноген, проакцелерин (фактор V), антиген фактора Виллебранда (фактор VIII), калликреин, ?2-антиплазмин, тромбоспондин, гистамин; в лизосомах - кислые гидролазы (?-гексозаминидаза, ?-галактозидаза, ?-глюкуронидаза, ?-арабинозидаза, ?-глицерофосфатаза, арилсульфотаза) [22, 42]. Фибриноген - белок, содержащийся в плазме и тромбоцитах, тоже способный образовывать между тромбоцитами связующие мостики, что приводит к появлению сети фибрина и тромбоцитарной пробки.Проведено исследование влияния на индуцированную агрегацию тромбоцитов человека 19-ти производных адамантана с различающимися по структуре и свойствам заместителями (табл. № Химическая формула вещества Название вещества № Химическая формула вещества Название вещества Эти вещества синтезированы в лаборатории кафедры органической химии САМГУ научным сотрудником кандидатом химических наук Ермохиным В. А. Принцип метода основан на регистрации снижения оптической плотности исследуемой плазмы после введения в нее тромбоцитагрегирующего агента.В данном эксперименте сначала были выявлены некоторые производные адамантана, влияющие на серотонин-индуцируемую агрегацию тромбоцитов человека in vitro. Соединение № 2 отличается от соединения № 1 положением азота аминопиридина и наличием метильной группы у этого атома азота, заряд азота пиридина в соединении № 2 экранирован йодид-ионом, а в соединении № 1 - хлорид-ионом (табл. Из полученных данных был сделан вывод о том, что способность изучаемых соединений влиять на серотонин-индуцируемую агрегацию тромбоцитов коррелирует с положением азота пиридина по отношению к кислороду адамантоильной группировки. Чтобы проверить, зависит ли способность соединения № 2 влиять на серотонин-индуцируемую агрегацию тромбоцитов от наличия в адамантоильной группировке аминогруппы, поставили эксперимент с веществом с карбоксильной группой (табл. Для этих экспериментов было отобрано 5 соединений: соединения № 2, 12, 9, проявившие наиболее выраженное синергистическое серотонину действие (соединения № 15 и 17 больше не исследовались, так как они оказались неустойчивыми); соединение № 13, проявившее свойство антагониста серотонина и № 14, которое хоть очень слабо, но тоже замедляет серотонин-индуцируемую агрегацию тромбоцитов.Высокая липофильность и мембранотропность адамантана, а так же возможность внесения в его структуру разнообразных заместителей, позволяют синтезировать соединения с заданной биологической активностью. Но, как и все высоко активные вещества, производные адамантана токсичны, так как даже соединения с хорошо изученным биохимическим механизмом действия способны вызывать побочные реакции организма. Скорее всего, биологическая активность производных адамантана по отношению к серотониновым рецепторам - ионным каналам - обусловлена способностью изменять их конформацию за счет изменения структуры плазматической мембраны.Производные адамантана оказывают различное действие на индуцируемую агрегацию тромбоцитов человека, что является следствием их способности влиять на функционирование разных тромбоцитарных рецепторов, но ни одно из исследуемых соединений не способно самостоятельно индуцировать агрегацию тромбоцитов (не имеют свойств агонистов). Усиливающее влияние 2-[N-(1-адамантоил)амино]-1-метилпиридиний иодида наиболее выражено при сер

В медицине все еще стоит вопрос об эффективности лечения патологий системы свертывания крови, в частности таких нарушений, как тромбоцитоз (патологическое увеличение числа тромбоцитов) и тромбоцитопения (уменьшение числа тромбоцитов в крови). Повышенная способность тромбоцитов к агрегации наблюдается при ряде заболеваний: ишемической болезни сердца, атеросклерозе, диабетических ангиопатиях и др., что значительно осложняет течение болезни [6, 43]. Путем направленного фармакологического воздействия можно снижать патологически возникшую гиперагрегацию тромбоцитов, или наоборот, повышать их способность к агрегации.

В данной работе исследовано влияние производных адамантана с различными характерами заместителей на индуцированную агрегацию тромбоцитов человека. Ранее было показано, что амиды N-[(адамантоил-1)-фенил]-антраниловой кислоты проявляли выраженное ингибирование серотонинового отека, предполагалось, что это явление вызвано блокированием серотониновых рецепторов сосудистой стенки этими амидами [11].

Научная новизна работы: впервые исследованы вновь синтезированные производные адамантана, способные усиливать или снижать эффект известных индукторов агрегации тромбоцитов посредством модуляции функционирования соответствующих тромбоцитарных рецепторов.

Результаты работы имеют практическое значение - исследованные соединения после более детального изучения механизма их действия могут быть использованы в качестве медицинских препаратов.

По теме дипломной работы опубликовано три статьи (две из них приняты в печать). Результаты представлялись на 56 и 57 научных студенческих конференциях.

Цель работы: изучить механизмы влияния вновь синтезированных производных адамантана на индуцированную агрегацию тромбоцитов человека.

Задачи исследования: Выявить среди исследуемых соединений синергистов (или агонистов) и антагонистов серотонина;

Выяснить механизмы влияния этих соединений на индуцируемую агрегацию тромбоцитов человека;

Проверить наличие свойств агонистов агрегирующих тромбоциты веществ у всех исследуемых соединений;

Выявить синергистов и антагонистов серотонина;

Выявить синергистов и антагонистов АДФ;

6. Выявить синергистов и антагонистов адреналина.

Влияние производных адамантана на способность тромбоцитов человека к агрегации - одно из многих проявлений их биологической активности. Высокая липофильность и мембранотропность адамантана, а так же возможность внесения в его структуру разнообразных заместителей, позволяют синтезировать соединения с заданной биологической активностью. Но, как и все высоко активные вещества, производные адамантана токсичны, так как даже соединения с хорошо изученным биохимическим механизмом действия способны вызывать побочные реакции организма. Поскольку в фармакологическую практику все чаще стали внедряться лекарственные препараты на основе производных адамантана, детальное изучение их биохимических свойств становится необходимым. Результаты исследований, приведенные в данной работе, возможно, являются первыми шагами на пути к созданию высокоэффективных лекарств, позволяющих решить проблемы многих людей, страдающих патологиями системы гемостаза.

Скорее всего, биологическая активность производных адамантана по отношению к серотониновым рецепторам - ионным каналам - обусловлена способностью изменять их конформацию за счет изменения структуры плазматической мембраны. Тем более это вероятно, если принять во внимание мембранотропность адамантанового ядра и канальное строение серотониновых рецепторов. Поскольку другие серотониновые рецепторы как и рецепторы для АДФ и для адреналина являются гликопротеинами, и их строение более сложно и менее зависит от ориентации фосфолипидных слоев мембраны, здесь более вероятен механизм модуляции функционирования самого рецептора, в результате чего активация G-белков происходит эффективнее.

Проведенные исследования позволили сделать новые выводы относительно зависимости влияния производных адамантана на агрегацию тромбоцитов человека от химической структуры адамантильных заместителей. Прояснились некоторые вопросы, связанные с механизмами воздействия вновь синтезированных соединений на рецепторы тромбоцитов человека: очевидна их способность изменять сродство лигандов не только к рецепторам - ионным каналам, но и к рецепторам, сопряженным с G-белком, что определяет направление дальнейших исследований.