Влияние липидонормализующей терапии и оптимального контроля гликемии на выраженность воспаления и прогрессирование хронической сердечной недостаточности у больных с сахарным диабетом 2 типа - Автореферат

По данным исследования UKPDS интенсивная тактика контроля гликемии приводит к достоверному снижению частоты микрососудистых осложнений у больных с СД 2 типа [UK Prospective Diabetes Study(UKPDS) Group]. Наличие же сахарного диабета у больного с ИБС и наоборот, существенно увеличивает риск развития ХСН и несмотря на, использование современных стратегий профилактики и лечения ССЗ у значительной части пациентов с сахарным диабетом развивается ХСН. Цель исследования: • Определить влияние оптимального контроля гликемии и статинов на течение ХСН, активность воспаления и прогрессирование нефропатии у больных с ХСН II-IV и сахарным диабетом 2 типа. Провести сравнительную оценку динамики течения хронической сердечной недостаточности у пациентов с сахарным диабетом 2 типа на фоне различной компенсации углеводного обмена; Впервые проведена оценка различий динамики МАУ, СРБ, как маркеров эндотелиальной дисфункции и активного воспаления при различных режимах контроля гликемии у больных с сахарным диабетом и хронической сердечной недостаточностью, а также изучено влияние симвастатина на динамику этих показателей.За период наблюдения динамика уровня СРБ в первой группе составила 11.1±1.6 мг/л, 8.4±1.6 мг/л, 7.0±1.4 мг/л 5.7±1.1 мг/л, на 3, 6, 9 и 12 месяцы соответственно. Во второй группе (контрольной) уровень СРБ составил 18.6±4.1 мг/л, 20.3±4.1 мг/л, 22.9±4.3 мг/л, 25.0±4.7 мг/л, на 3, 6, 9, 12 месяцы наблюдения. Таким образом, показатели уровня СРБ представились за 12 месяцев наблюдения следующим образом: основной группе с жестким контролем гликемии имел явную тенденцию к снижению, он уменьшился на 6.4 мг/л, т.е. в 2,1 раза, а в группе пациентов с обычным контролем гликемии уровень СРБ вырос на 11.8 мг/л (47,2 %). Достоверность изменений показателя в основной группе выявлена на 6 месяце наблюдения, в группе сравнения на 3 месяце. В группе контроля динамика уровня МАУ была отрицательной на протяжении всего периода наблюдения и составила: 143.50±16.0 мг/24ч, 165.55±19.5мг/24ч, 191.20±15.1мг/24ч, 230.58±24.3 мг/24ч на 3, 6, 9, 12 месяце наблюдения соответственно.Нарушение функционального состояния почек регистрируется у больных с ХСН II-IV ФК по NYHA в сочетании с сахарным диабетом 2 типа, о чем свидетельствует наличие МАУ у этих пациентов. При достижении целевых значений гликемии у больных с ХСН II-IV ФК по NYHA в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа МАУ встречается в 64 % случаев. Активность системного воспаления наиболее выражена у больных с ХСН высоких функциональных классов при сочетании с неудовлетворительно компенсированным сахарным диабетом 2 типа. Отсутствие удовлетворительной компенсации гликемии у больных с СД 2-го типа и ХСН приводит к быстрой прогрессии признаков почечной дисфункции и системного воспаления, что проявляется в достоверном увеличении уровней МАУ и СРБ, что в свою очередь приводит к ухудшению течения ХСН. Оптимальный контроль гликемии (HBA1c?7 %) в сочетании с применением статинов способствует замедлению прогрессирования признаков почечной дисфункции и уменьшению выраженности системного воспаления у больных с ХСН и СД 2-го типа, тем самым благоприятно влияет на течение и прогноз обоих заболеваний.

ЭТАП I. Динамика биохимических показателей и клинического состояния пациентов с ХСН II-IV по NYHA в сочетании с СД 2 типа с различной степенью компенсации углеводного обмена.

1. Динамика уровня СРБ

На момент включения пациентов уровень СРБ в обеих группах был высоким и приблизительно одинаковым: 12.1±1.8 мг/л в основной группе и 13.2±1.9 мг/л в контрольной группе (р>0,05). За период наблюдения динамика уровня СРБ в первой группе составила 11.1±1.6 мг/л, 8.4±1.6 мг/л, 7.0±1.4 мг/л 5.7±1.1 мг/л, на 3, 6, 9 и 12 месяцы соответственно. Во второй группе (контрольной) уровень СРБ составил 18.6±4.1 мг/л, 20.3±4.1 мг/л, 22.9±4.3 мг/л, 25.0±4.7 мг/л, на 3, 6, 9, 12 месяцы наблюдения. (рисунок 1, таблица 5).

Таблица 5. Динамика уровня СРБ у пациентов основной группы с жестким контролем гликемии (HBA1c ?7 %) и контрольной группы (HBA1c >7 %)

Группа Исходные показатели 3 месяца 6 месяцев 9 месяцев 12 месяцев

Основная (1) группа n=39 12,1±1,8 11,1±1,6 8,4±1,6 7,0±1,4 5,7±1,1 рисход-3=0,081 рисход-6=0,003

Контрольная группа (2) n=40 13,2±1,9* 18,6±4,1 20,3±4,1 22,9±4,3 25,0±4,7 рисход-3=0,002

* Достоверность различий между основной и контрольной группами (р<0,05).

Таким образом, показатели уровня СРБ представились за 12 месяцев наблюдения следующим образом: основной группе с жестким контролем гликемии имел явную тенденцию к снижению, он уменьшился на 6.4 мг/л, т.е. в 2,1 раза, а в группе пациентов с обычным контролем гликемии уровень СРБ вырос на 11.8 мг/л (47,2 %). Достоверность изменений показателя в основной группе выявлена на 6 месяце наблюдения, в группе сравнения на 3 месяце.

Рисунок 1. Динамика уровня СРБ у пациентов основной группы с жестким контролем гликемии (HBA1c ?7 %) и контрольной группы (HBA1c >7 %)

* р<0,05 при сравнении с исходными значениями в основной группе, ** р<0,05 при сравнении с исходными значениями в контрольной группе.

2. Динамика уровня МАУ

В основной группе наблюдения исходный уровень МАУ составил 115.57±13.8 мг/24ч, в группе контроля стартовый уровень МАУ был 130.61±14.3 мг/24ч. За время наблюдения динамика МАУ в основной группе изменялась следующим образом: 127.56±25.2 мг/24 ч, 136.02±20.2 мг/24ч, 141.74±23.1/24ч, 145.42±17.9мг/24ч на 3, 6, 9, 12 месяце наблюдения соответственно. В группе контроля динамика уровня МАУ была отрицательной на протяжении всего периода наблюдения и составила: 143.50±16.0 мг/24ч, 165.55±19.5мг/24ч, 191.20±15.1мг/24ч, 230.58±24.3 мг/24ч на 3, 6, 9, 12 месяце наблюдения соответственно. Результаты исследования уровня МАУ представлены в таб. 6.

Таблица 6. Динамика уровня МАУ у пациентов основной группы с жестким контролем гликемии (HBA1c?7 %) и контрольной группой (HBA1c >7 %)

Группа Исходный уровень 3 месяц 6 месяц 9 месяц 12 месяц

Основная (1) n=39 115,57±13,8 127,56±25,2 136,02±20,2* 141,74±23,1 145,42±1,9

Контрольная (2)n=40 130,61±14,3 143,50±16,0** 165,55±19,5 191,20±15,1 230,58±24,3

* р<0,05 при сравнении с исходными значениями в основной группе, ** р<0,05 при сравнении с основной группой

3. Динамика 6-минутного теста

С целью оценки функционального статуса пациента и эффективности проводимого лечения пациентам проводился 6-минутный тест. Результаты проведенного 6-ти минутного теста представлены в таблице 7 и на рис. 3.

Таблица 7. Динамика 6-ти минутного теста

Исходный уровень 6 месяцев 12 месяцев

Основная группа (n=39) 387,5±60,1 385,2±62,7 345,9±61,4

Группа контроля (n=40) 390,8±62,0 352,4±76,3 284,4±71,2*

* Достоверность между группами (р<0,05).

У пациентов из основной группы наблюдения за 12 месяцев значимой динамики результатов 6-ти минутного теста достигнуто не было. У пациентов из группы сравнения отмечалось снижение толерантности к физическим нагрузкам, которое носило достоверный характер уже к 12 месяцу.

Рисунок 3. Динамика 6 минутного теста

* Достоверность между группами (р<0,05)

4. Динамика клинического состояния

Помимо общепринятых методов оценки клинического состояния (опрос, осмотр, физическое обследование, включая измерение пульса и АД, расчет индекса массы тела) в работе использовалась шкала оценки клинического статуса в модификации В.Ю. Мареева. Динамика клинического состояния за первый год наблюдения представлена в таблице 8.

Таблица 8. Динамика клинического состояния

Старт 3 мес. 6 мес. 9 мес. 12 мес.

Основная группа n=39 12,5±2,3 11,7±2,1 11,6±2,9 10,3±2,7 9,2±2,8**

Группа сравнения n=40 12,3±2,1 12,6±2,2 13,9±2,3 14,2±2,7* 14,4±2,3

* Достоверность между группами (р<0,05)

5. Динамика качества жизни

Качество жизни оценивалось при помощи Миннесотского опросника в соответствии с дизайном исследования.

В основной группе пациентов в начале исследования средний балл качества жизни составил 58.6±11,6. В дальнейшем на протяжении всего периода наблюдения отмечалось снижение данного показателя. Динамика улучшения качества жизни носила достоверный характер уже к 9 месяцу исследования (р<0,05). В группе сравнения, динамика изменения качества жизни была отрицательной.

В начале исследования средний балл был, сопоставим с таковым у пациентов основной группы, и составлял 57.2±12.1 балла. В дальнейшем на протяжении всего периода исследования у пациентов отмечался неуклонный рост этого показателя. Достоверность динамики данного параметра отмечалась к 12 месяцу наблюдения

6. Динамика СКФ и уровня креатинина

СКФ рассчитывалась по формуле Cockcroft-Gault на старте, а также на 3, 6, 9 и 12 месяцах. Исходно средний уровень СКФ в основной группе составил 87.3±3.9 мл/мин, в группе сравнения 86.3±4.7 мл/мин. В дальнейшем наблюдалась тенденция к снижению данного показателя. К концу первого года наблюдения СКФ в основной группе снизилась на 6.9 %,. в группе контроля на 11.5 %.

Среднее исходное значение креатинина в основной группе было 84±7 мкмоль/л, через 12 месяцев средний уровень его составил 90±11мкмоль/л. Таким образом, прирост креатинина за год составил 7,1 %. В группе контроля исходный уровень креатинина был 87±7 мкмоль/л, через 12 месяцев средний уровень данного показателя составил 98±7 мкмоль/л. Таким образом, прирост креатинина за год составил 12,6 % (р=0,05).

7. Динамика уровня гликозилировыанного гемоглобина (табл. 9).

Таблица 9. Динамика гликозилированного гемоглобина

Старт 3 мес. 6 мес. 9 мес. 12 мес.

Основная группа (n=39) 6,8 %±1,4 6,6 %±1,2 6,5 %±1,3 6,6 %±1,1 6,4 %±1,2

Группа контроля (n=40) 9,2 %±1,6 9,3 %±1,5 9,1 %±1,6 8,9 %±1,4 8,6 %±1,4

Этап II. Динамика клинического состояния и биохимических показателей у пациентов с ХСН II-IV ФК в сочетании с СД 2 типа с различной степенью компенсации на фоне терапии симвастатином 40 мг/сут.

1. Динамика СРБ

1.1 Динамика уровня СРБ на фоне комбинированной терапии, включающей и не включающей симвастатин, в группе контроля пациентов, имеющих жесткий контроль гликемии (HBA1c?7 %) (рис. 4).

Рисунок 4. Динамика уровня СРБ на фоне комбинированной терапии (HBA1c?7 %)

* р<0,05 при сравнении с исходными значениями в основной подгруппе, ** р<0,05 при сравнении с основной подгруппой.

При анализе уровня СРБ за второй год наблюдения более выраженная динамика снижения данного показателя отмечалась в подгруппе 1а. В общей сложности за 24 месяца наблюдения средний уровень СРБ в группе 1а снизился на 70,3 %, а в группе 1в - на 57,6 %.

1.2 Динамика уровня СРБ на фоне комбинированной терапии включающей и не включающей симвастатин в дозе 40 мг в группе контроля пациентов с обычным контролем гликемии (HBA1с>7 %9) (рис. 5).

В обеих подгруппах показатель СРБ имел тенденцию к снижению. В общей сложности за 24 месяца наблюдения средний уровень СРБ в подгруппе наблюдения пациентов, не имеющих удовлетворительного контроля гликемии, без применения симвастатина увеличился на 55,8 %.

Рисунок 5. Динамика уровня СРБ на фоне комбинированной терапии (HBA1с>7 %9)

* р<0,05 при сравнении с исходными значениями в основной подгруппе, ** р<0,05 при сравнении с основной подгруппой.

2. Динамика МАУ

2.1. Динамика уровня МАУ на фоне комбинированной терапии включающей и не включающей симвастатин в дозе 40 мг/сут в группе контроля пациентов с жестким контролем гликемии (HBA1c ?7 %) (рис. 6).

Рисунок 6. Динамика уровня МАУ на фоне комбинированной терапии (HBA1c?7 %)

*р<0,05 при сравнении с исходными значениями в своей подгруппе, *р<0,05 при сравнении с основной подгруппой.

Согласно полученным нами результатам жесткий контроль гликемии в сочетании с применением симвастатина в дозе 40 мг/сут способствует снижению уровня МАУ на 19,5 % в год. На фоне изолированно оптимального контроля гликемии МАУ увеличился на 20,3 % за 12 месяцев наблюдения.

2.2. Динамика уровня МАУ на фоне комбинированной терапии включающей и не включающей симвастатин в дозе 40 мг/сут в группе контроля пациентов со свободным контролем гликемии (HBA1c>7 %) (рис. 7).

Рисунок 7. Динамика уровня МАУ на фоне комбинированной терапии (HBA1c>7 %)

*р<0,05 при сравнении с исходными значениями в своей подгруппе, **р<0,05 при сравнении с основной подгруппой.

Рост МАУ в подгруппе пациентов, получающих симвастатин 40 мг в комплексной терапии ХСН и СД 2-го типа составил 20,4 % в год. У 30 % пациентов данной группы МАУ перешла в явную протеинурию. За 12 месяцев наблюдения в подгруппе наблюдения (2в) уровень МАУ увеличился на 34,6 %, 100 % пациентов этой подгруппы перешли из стадии МАУ в стадию выраженной протеинурии. Таким образом, в группе без лечения симвастатином, рост данного показателя был более выраженным: на 14,2 % выше, чем в группе терапии симвастатином.

3. Динамика 6-минутного теста.

Исходно средний показатель 6-ти минутного теста в подгруппах с жестким контролем гликемии у пациентов перед назначением симвастатина был равен 341,9±62,7 м (1а) и 344,3±60,7 м (1в). В дальнейшем темпы снижения среднего значения 6-ти минутного теста у пациентов, принимающих симвастатин были несколько ниже, чем в группе пациентов, чье лечение не включало назначение симвастатина. Однако достоверной разницы в этих подгруппах получено не было. В обеих подгруппах, имеющих неудовлетворительный контроль гликемии, отмечалась отрицательная динамика показателей 6-минутного теста, более выраженная в подгруппе 2в.

4. Динамика клинического состояния.

За второй год в первой группе наблюдения средний уровень суммарного бала по ШОКС имел тенденцию к снижению и был более выражен у пациентов, получавших симвастатин в дополнение к основной терапии (9,6 %).

Однако, достоверного характера изменений данного показателя в обеих подгруппах не получено. Во второй группе наблюдения отмечалась отрицательная динамика, причем в подгруппе 2в результаты были наихудшими, где процент снижения составил 28,7 %, в сравнении с исходными данными от первого года наблюдения 43,2 %.

5. Динамика качества жизни.

В подгруппах пациентов первой группы в начале исследования средний балл качества жизни был, сопоставим и составил. В дальнейшем на протяжении всего периода наблюдения в группе пациентов с жестким контролем гликемии получающих симвастатин 40 мг/сут отмечалось снижение данного показателя и концу 24 месяца наблюдения составило 34,6 балла. В группе пациентов, имеющих уровень HBA1c?7 %, и не получающих симвастатин отмечался некоторый рост данного показателя и составил 48,2 балла, Анализ полученных результатов показал, что достоверного роста данного показателя внутри группы не отмечалось.

В обеих подгруппах пациентов, имеющих уровень HBA1c>7 %, на протяжении всего периода наблюдения отмечалось снижение уровня данного показателя, более выраженное в подгруппе 2в.

6. Динамика СКФ и уровня креатинина.

Среднее исходное значение креатинина в группе пациентов, имеющих жесткий контроль гликемии, было 90±11мкмоль/л. Через 12 месяцев наблюдения средний уровень креатинина составил 101±12 мкмоль/л в подгруппе получающей симвастатин и 108±14 мкмоль/л в подгруппе без применения симвастатина. В группе пациентов, имеющих неудовлетворительный контроль гликемии, исходный уровень креатинина был 87±7,0 мкмоль/л. Через 12 месяцев средний уровень креатинина составил 118±13 мкмоль/л в подгруппе получающей симвастатин и 121±10 мкмоль/л, в подгруппе без применения симвастатина.

7. Динамика гликозилированного гемоглобина.

Уровень HBA1c за 12 месяцев наблюдения в подгруппе с жестким контролем гликемии на фоне терапии симвастатином снизился на 0,4 %, что составило 5,9 %, а в подгруппе наблюдения пациентов, с уровнем HBA1c?7 % (1в) не получающих симвастатин снижение уровня HBA1c составило 1,6 %.

В подгруппе с неудовлетворительным контролем гликемии без лечения симвастатином. прирост данного показателя был более выраженным и составил 9,3 % за год.

8. Госпитализации и смертельные исходы.

В группе 1 в течение 24 месяцев было зарегистрировано 39 повторных госпитализаций, в группе 2-68 повторных госпитализаций. Основными причинами госпитализаций в обеих группах были декомпенсация ХСН, стенокардия, артериальная гипертония, ОИМ, ОНМК.

По причине смерти из исследования выбыло 4 пациентов в группе с оптимальным контролем гликемии, из них: ОИМ (2), декомпенсация ХСН (1), ОНМК (1), внезапная смерть (1); 11 пациентов из контрольной группы наблюдения, из них: ОИМ (3), ОНМК (2), декомпенсация ХСН (4), внезапная смерть (1), пневмония (1).

Таким образом, анализ полученных результатов исследования позволяет сказать, что комплексная терапия, включающая сочетание жесткого контроля гликемии и применение симвастатина в суточной дозе 40 мг, является безопасной и эффективной у пациентов с тяжелой ХСН и СД 2 типа.1. Нарушение функционального состояния почек регистрируется у больных с ХСН II-IV ФК по NYHA в сочетании с сахарным диабетом 2 типа, о чем свидетельствует наличие МАУ у этих пациентов.

2. Наиболее выраженное нарушение функции почек выявляется у больных с ХСН II-IV ФК по NYHA при неудовлетворительном контроле гликемии (НВА 1с>7 %).

3. При достижении целевых значений гликемии у больных с ХСН II-IV ФК по NYHA в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа МАУ встречается в 64 % случаев.

4. Активность системного воспаления наиболее выражена у больных с ХСН высоких функциональных классов при сочетании с неудовлетворительно компенсированным сахарным диабетом 2 типа.

5. При удовлетворительном контроле гликемии (НВА 1с ?7 %) у больных с ХСН II-IV ФК по NYHA повышение уровня СРБ встречается в 54 % случаев.

6. Включение в состав терапии ХСН в сочетании с сахарным диабетом симвастатина в дозе 40 мг в сутки на фоне оптимального контроля гликемии приводит к достоверному снижению уровня СРБ на 36.8 % и МАУ на 19.5 %.

Практические рекомендации: 1. Присоединение СД 2-го типа к ХСН отягощает течение последней, ускоряет ее прогрессирование и увеличивает частоту неблагоприятных исходов.

2. Контроль уровней СРБ и МАУ у больных ХСН с СД 2 типа позволяет оценить выраженность воспалительной реакции и степень прогрессирования, а, следовательно, и тяжесть течения заболевания.

3. Отсутствие удовлетворительной компенсации гликемии у больных с СД 2-го типа и ХСН приводит к быстрой прогрессии признаков почечной дисфункции и системного воспаления, что проявляется в достоверном увеличении уровней МАУ и СРБ, что в свою очередь приводит к ухудшению течения ХСН.

4. Назначение статинов способствует более стойкой компенсации СД 2 типа у больных с высокими функциональными классами ХСН.

5. Оптимальный контроль гликемии (HBA1c?7 %) в сочетании с применением статинов способствует замедлению прогрессирования признаков почечной дисфункции и уменьшению выраженности системного воспаления у больных с ХСН и СД 2-го типа, тем самым благоприятно влияет на течение и прогноз обоих заболеваний.

РАБОТЫ, ОПУБЛИКОВАННЫЕ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Diabetic Medicine, Volume 23, Supplement 4, December 2006, pp. 57-199(143) M Dzidzariya., G Arutyunov and T Chernyavskaya. Effect of optimum glycemic control on inflammation activity and progression of nephropathy in people with II-IV FC CHF in combination with type 2 diabetes mellitus.

2. International symposium "Salt, other minerals and hypertension" 21 Scientific Meeting of the International Sosiety of Hypertension. Effects of Different Degrees of RAAS Blockade on Glomerular Filtration in Patients with Arterial Hypertension and Type 2 Diabetes Mellitus Arutyunov GP, Chernyavskaya TK, Dzidzariya MI. Russian State Medical University.

3. 19-World Diabetic congress Effect of optimum glycemic control on inflammation activity and progression of nephropathy in people with II-IV FC CHF in combination with type 2 diabetes mellitus M. Dzidzariya, G. Arutyunov, T. Chernyavskaya, # постера 0231.

4. Влияние липидонормализующей терапии и оптимального контроля гликемии на выраженность воспаления и течение ХСН у больных с сахарным диабетом 2 типа. Г.П. Арутюнов, А.М. Мкартумян, М.И. Дзидзария, Т. К, Чернявская, Н.А. Былова. "Сердечная недостаточность" №3, 2007.

5. Влияние оптимального контроля гликемии на активность воспаления и прогрессию нефропатии у больных с ХСН II-IV ФК в сочетании с сахарным диабетом 2 типа. Чернявская Т.К., Дзидзария М.И. стендовый доклад.

6. International Congress "Hypertension- from Korotkov to present days" Effect of antihypertensive drugs on glomerular filtration rate and MAU and CRP levels in patients with arterial hypertension and early sings of kidney damage. Arutyunov GP, Chernyavskaya TK, Bylova N.A., Guseva A Au. Dzidzariya MI September 15-17,2005. Saint-Petersburg.

Размещено на .ru