Вивчення зв"язку "структура-дія" протитуберкульозних засобів - похідних піридинкарбонових кислот методами квантової хімії - Автореферат

Розвиток компютерної техніки, молекулярної фармакології, квантової хімії привів до нової концепції створення ліків - цілеспрямованого синтезу із застосуванням новітніх технологій (віртуальний скринінг, QSAR-аналіз, дослідження in silico, компютерне моделювання та прогнозування, молекулярний докінг). Також перспективним є пошук протитуберкульозних агентів похідних ? - піридинкарбонової (піколінової) кислоти, так як встановлений зовсім інший механізм їх протитуберкульозної дії, виявлена ефективність при мультирезистентному туберкульозі, туберкульозі, викликаному Mycobacterium avium complex, який не піддається лікуванню відомими протитуберкульозними засобами, та туберкульозі поєднаному з імунодефіцитом. Метою даної роботи було виявлення загальних закономірностей залежності активності протитуберкульозних засобів - похідних ?-, ?-, ?-піридинкарбонових кислот від електронно-просторової будови їх молекул, а також визначення на основі виявлених закономірностей подальших тенденцій цілеспрямованого синтезу нових протитуберкульозних сполук. Для досягнення цієї мети були поставлені наступні завдання: Ш методами квантової хімії, за допомогою сучасних компютерних програм провести моделювання електронно-просторової будови молекул похідних піридинкарбонових кислот та розрахувати молекулярні дескриптори; Предметом дослідження стало встановлення звязку між молекулярною структурою та протитуберкульозною активністю похідних ?-, ?-, ?-піридинкарбонових кислот, а також визначення на основі виявлених закономірностей подальших тенденцій цілеспрямованого синтезу, молекулярний докінг, віртуальний скринінг та компютерне прогнозування протитуберкульозної активності віртуальних похідних ?-, ?-, ?-піридинкарбонових кислот, синтез сполук з найбільшою прогнозованою активністю, дослідження активності та токсичності одержаних сполук, відбір високоактивних, малотоксичних сполук для їх поглибленого вивчення як потенційних протитуберкульозних лікарських засобів.Величини ефективних зарядів на атомі азоту піридинового циклу для всіх сполук характеризуються значеннями від-0,072 до-0,276. Проведений теоретичний розрахунок величини значень LOGP досліджуваних сполук за допомогою різних компютерних програм показав, що величини LOGP для досліджуваних сполук мають значення LOGP?5, що відповідає вимогам відомого «правила пяти» Ліпінського. При аналізі однопараметричних QSAR-моделей в ряду похідних ізонікотинової кислоти найбільша величина коефіцієнта кореляції спостерігається при використанні таких квантово-хімічних дескрипторів, як заряди на атомі азоту піридинового циклу (Ch_N) і кисню карбокси-групи молекул (Ch_O). На основі побудованих моделей залежності активності ряду гідразонів ізонікотинової кислоти від параметрів електронно-просторової структури молекул встановлено, що активність в досліджуваному ряду сполук зростає із зменшенням ефективного заряду на атомі кисню, збільшенням заряду на атомі азоту піридинового циклу і зростанням відстаней O-N2 і N-N2 ізонікотиноїлгідразидного фрагменту. З метою пошуку залежності протитуберульозної активності похідних ізоніазиду від їх структури проведено докінг до потенційної біомішені - ензиму мітохондріальної цитохром С пероксидази, код 2ANZ, (компютерне моделювання звязування сполук з активним центром ферменту) та QSAR дослідження на основі значень отриманих скорингових функцій докінгу, що оцінюють енергію та якість звязування досліджуваних структур з молекулою мішені.Методами квантової хімії за допомогою сучасних компютерних програм проведено квантово-хімічне моделювання електронно-просторової будови молекул похідних піридинкарбонових кислот та розраховано молекулярні дескриптори. Для дослідження були вибрані ті характеристики структури молекул, які, враховуючи можливі механізми протитуберкульозної дії, можуть мати найбільший вплив на протитуберкульозну активність похідних піридинкарбонових кислот,. На основі побудованих моделей залежності протитуберкульозної активності від параметрів електронно-просторової структури молекул встановлено, що активність в досліджуваному ряду сполук зростає із зменшенням ефективного заряду на атомі кисню, збільшенням заряду на атомі азоту піридинового циклу, а також із зростанням відстаней між атомами кисню карбоксильної групи і азоту гідразидної групи та азоту піридинового циклу і азоту гідразидної групи. Крім того протитуберкульозна активність досліджуваних сполук залежить від значення енергій граничних молекулярних орбіталей та коефіцієнту розподілу вода-октанол LOGP, причому, активність сполук збільшується при зменшенні їх гідрофобності та енергій граничних молекулярних орбіталей. Одержані дані підтверджують гіпотезу про першу ланку механізму протитуберкульозної дії похідних ГІНК через утворення активної форми ізоніазиду та його похідних, що на наступному етапі утворюють аддукти ізонікотиноїлгідразидного фрагменту з NAD, інгібуючи біосинтез міколевих кислот клітинної стінки та інших структурних компонентів мікобактерій.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

1. Методами квантової хімії за допомогою сучасних компютерних програм проведено квантово-хімічне моделювання електронно-просторової будови молекул похідних піридинкарбонових кислот та розраховано молекулярні дескриптори. Для дослідження були вибрані ті характеристики структури молекул, які, враховуючи можливі механізми протитуберкульозної дії, можуть мати найбільший вплив на протитуберкульозну активність похідних піридинкарбонових кислот,.

2. Проведено QSAR-аналіз і виявлено закономірності звязку «структура-дія» похідних ?-, ?-, ?-піридинкарбонових кислот. На основі побудованих моделей залежності протитуберкульозної активності від параметрів електронно-просторової структури молекул встановлено, що активність в досліджуваному ряду сполук зростає із зменшенням ефективного заряду на атомі кисню, збільшенням заряду на атомі азоту піридинового циклу, а також із зростанням відстаней між атомами кисню карбоксильної групи і азоту гідразидної групи та азоту піридинового циклу і азоту гідразидної групи. Крім того протитуберкульозна активність досліджуваних сполук залежить від значення енергій граничних молекулярних орбіталей та коефіцієнту розподілу вода-октанол LOGP, причому, активність сполук збільшується при зменшенні їх гідрофобності та енергій граничних молекулярних орбіталей.

3. На основі аналізу відомих механізмів дії протитуберкульозних засобів проведено докінгові дослідження до цитохром С пероксидази. Одержані дані підтверджують гіпотезу про першу ланку механізму протитуберкульозної дії похідних ГІНК через утворення активної форми ізоніазиду та його похідних, що на наступному етапі утворюють аддукти ізонікотиноїлгідразидного фрагменту з NAD, інгібуючи біосинтез міколевих кислот клітинної стінки та інших структурних компонентів мікобактерій. У результаті аналізу докінгових позицій сполук запропоновано можливі шляхи модифікації структури з метою покращення афінітету до мішені та підвищення протитуберкульозної активності.

4. На основі результатів квантово-хімічних розрахунків, QSAR-аналізу та докінгу був проведений віртуальний скринінг гіпотетичних похідних піридинкарбонових кислот. Ряд рівнянь залежності протитуберкульозної активності від докінгових функцій та молекулярних дескрипторів був використаний для попереднього прогнозування активності структурно подібних сполук. У результаті для цілеспрямованого синтезу та подальшого дослідження протитуберкульозної активності in vitro було відібрано 8 гіпотетичних сполук з найвищою прогнозованою протитуберкульозною активністю.

5. Здійснено цілеспрямований синтез сполук - похідних піридинкарбонових кислот з найбільшою прогнозованою протитуберкульозною активністю. Структуру синтезованих сполук підтверджено ПМР-спектроскопією та елементним аналізом.

6. Ліпофільність синтезованих похідних піридинкарбонових кислот визначена експериментально методом високоефективної рідинної хроматографії та спрогнозована за допомогою компютерних програм. На основі статистичного аналізу рівнянь залежності між експериментальними та теоретичними даними встановлено найкращу прогнозуючу здатність програм Dragon та Chem Office для розрахунків значень LOGP, що може бути використано для передбачення ліпофільності потенційних біологічно активних сполук даної групи.

7. На підставі вивчення протитуберкульозної активності синтезованих сполук щодо мікобактерій туберкульозу штаму H37Rv та проведення дослідження їх гострої токсичності встановлено, що усі синтезовані сполуки, як і передбачалось, виявляють високу протитуберкульозну активність. Циклогексиліден- та циклопентиліденгідразиди ізонікотинової кислоти виявляють активність на рівні ізоніазиду. Однак, циклопентиліденгідразид ізонікотинової кислоти у 3 рази менш токсичний за ізоніазид і може бути рекомендований для поглиблених фармакологічних досліджень як потенційний протитуберкульозний препарат.

8. Синтезовані похідні піколінової кислоти менш активні за похідні ізонікотинової кислоти, проте циклопентиліденгідразид піколінової кислоти може бути рекомендований для подальших досліджень, зважаючи на нижчу токсичність, порівняно з іншими похідними піколінової кислоти та ізоніазид і принципово інший механізм протитуберкульозної дії препаратів цієї групи, а отже можливу ефективність при мультирезистентному та неспецифічному туберкульозі.

1. Драпак І.В. QSAR-аналіз похідних піридинкарбонових кислот як протитуберкульозних агентів з використанням методів квантової хімії / І.В. Драпак, Б.С. Зіменковський // Журнал органічної та фармацевтичної хімії. - 2006. -т.4. - випуск 3 (15). - С. 69-72. Особистий внесок автора: проведення QSAR досліджень, узагальнення результатів.

2. Драпак І.В. Вивчення залежності “структура - активність” в ряду гідразонів ізонікотинової кислоти методами квантової хімії / І.В. Драпак, В.В. Огурцов, О.В. Кленіна // Фармацевтичний журнал. - 2006. -№6. - С. 45-50. Особистий внесок автора: обґрунтування кореляції «структура - активність», узагальнення результатів.

3. Драпак І.В. Вплив електронно-просторової будови похідних піридинкарбонових кислот на їх протитуберкульозну активність / І.В. Драпак // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики: Зб. наук. ст. - Вип. XV, т.1. -Запоріжжя, 2006. - Т.2 -С. 225-226.

4. Драпак І.В. Квантово-хімічний аналіз будови протитуберкульозних засобів - похідних ізоніазиду / І.В. Драпак, Б.С. Зіменковський, В.В. Огурцов // Фармацевтичний журнал. - 2006. - №5. - С. 45-50. Особистий внесок автора: теоретичний розрахунок молекулярних дескрипторів.

5. Драпак І.В. Вивчення залежності «структура-протитуберкульозна активність» гідразидів феніл- та ?-піридинкарбонових кислот / І.В. Драпак // Журнал клінічної фармації, фармакотерапії та медичної стандартизації. - 2008. - №1. - С. 71-76.

6. Цілеспрямований синтез, протитуберкульозна активність та гостра токсичність нових похідних ізонікотинової та піколінової кислоти / І.В. Драпак, Б.С. Зіменковський, Р.Б. Лесик [та ін.] // Фармацевтичний журнал. - 2008. -№ 5.- С. 57-62. Особистий внесок автора: виконання синтетичної частини роботи, інтерпретація спектрів, узагальнення фармакологічних даних.

7. Патент на корисну модель №34079 А61К31/33, А61К31/4409 4-аміно-бензиліден-гідразид ізонікотинової кислоти, що виявляє протитуберкульозну активність / І.В. Драпак, Б.С. Зіменковський, Р.Б. Лесик [та ін.]; заявл. 07.03.2008; опубл. 25.07.08, бюл. №14. Особистий внесок автора: виконання синтетичної частини роботи, узагальнення фармакологічних даних.

8. Патент на корисну модель А61К31/00, А61К31/33, А61К31/44 Циклопентиліденгідразид ізонікотинової кислоти, що виявляє протитуберкульозну активність / І.В. Драпак, Б.С. Зіменковський, Р.Б. Лесик [та ін.] №34785; заявл. 07.03.2008; опубл. 26.08.08, бюл. №16. Особистий внесок автора: виконання синтетичної частини роботи, узагальнення фармакологічних даних.

9. Драпак І.В. Вивчення залежності “активність - структура” похідних гідразидів ізонікотинової кислоти / І.В. Драпак, В.В. Огурцов // Збірник наукових праць Х наукової конференції “Львівські хімічні читання - 2005”. - Львів, 2005. - С. 031. Особистий внесок автора: проведення QSAR досліджень, узагальнення результатів.

10. Драпак І.В. Порівняльна характеристика квантово-хімічних молекулярних дескрипторів похідних ізоніазиду / І.В. Драпак // Збірник наукових праць І-ї Міжнародної науково-практичної конференції “Науково-технічний прогрес і оптимізація технологічних процесів створення лікарських препаратів”. - Тернопіль, 2006. - С. 9.

11. Драпак І.В. Порівняльна оцінка прогнозування параметра ліпофільності для похідних ізонікотинової кислоти / І.В. Драпак, В.В. Огурцов // Збірник наукових праць ”Лекарства-человеку. Современные проблемы создания, исследования и апробации лекарственных средств” - Харків, 2007. - С. 33. Особистий внесок автора: теоретичний розрахунок ліпофільності.

12. Драпак І.В. Вивчення впливу структури на протитуберкульозну активність гідразидів феніл- та ?-піридинкарбонових кислот з використанням квантово-хімічних розрахунків / І.В. Драпак // Збірник наукових статей Міжнародної науково-практичної конференції «Сучасні проблеми хімії». - Київ, 2007. - Випуск ХІІ., т.1. - С. 154-155.

13. Драпак І.В. Встановлення кількісних залежностей «структура-активність» протитуберкульозних засобів - похідних ізоніазиду / І.В. Драпак // Тези доповідей ІІІ Всеукраїнської конференції «Домбровські хімічні читання 2007». - Тернопіль, 2007. - С. 81.

14. Синтез, протитуберкульозна активність та гостра токсичність нових похідних ?-піридинкарбонової кислоти / І.В. Драпак, Б.С. Зіменковський, Р.Б. Лесик [та ін.] // Тези всеукраїнського конгресу «Сьогодення та майбутнє фармації». - Харків, 2008. - С. 10. Особистий внесок автора: виконання синтетичної частини роботи, узагальнення фармакологічних даних.

15. Драпак І.В. Докінгові дослідження похідних піридинкарбонових кислот до потенційних протитуберкульозних мішеней / І.В. Драпак, Б.С. Зіменковський, В.В. Огурцов // Тези Національної науково-технічної конференції з міжнародною участю «Актуальні проблеми синтезу і створення нових біологічно активних сполук та фармацевтичних препаратів». - Львів, 2008. - С.169. Особистий внесок автора: проведення докінгових та QSAR досліджень.

Размещено на .ru