Свойства и получение антибиотиков пенициллинового ряда - Курсовая работа

Надо отметить интересную особенность: в отличие от стафилококков, патогенные стрептококки за 60 лет использования пенициллина так и не приобрели к нему устойчивости, они по сей день высокочувствительны к этому антибиотику. Так как к ампициллину и амоксициллину у ряда микроорганизмов выработалась устойчивость, для лечения осложнений используют ингибитор защищенные аминопенициллины: клавуланаты (аугментин, амоксиклав). Открытие английским микробиологом А.Флемингом пенициллина стало началом эры антибиотиков. Пенициллины первого поколения теперь не вводят в медицинскую практику, так как они легко инактивируются пенициллиназой и малоактивны. Пенициллины второго поколения - это полусинтетические антибиотики, молекулы которых содержат аминопенициллятную кислоту, ацилированную синтетическими кислотами, которые не встречаются в природе.Флеминг выделил гриб, который оказался Penicillium notatum, и установил, что культуральная жидкость этой плесени способна оказывать антибактериальное действие по отношению к патогенным коккам. Культуральная жидкость гриба, содержащая антибактериальное вещество, названа Флемингом пенициллином. И только после 1940 г., когда Флори и Чейн получили препарат (пенициллин) в очищенном виде, появился широкий научный интерес к этому антибиотическому веществу. После того как было установлено, что пенициллин обладает мощными лечебными свойствами, начались интенсивные поиски продуцентов этого антибиотика. В результате чего удалось установить, что пенициллин могут образовывать многие виды Penicillium (P.Пенициллины влияют на синтез клеточной стенки, а именно на синтез пептидогликана. Таким образом, основными компонентами клеточной стенки грамположительных эубактерий являются три типа макромолекул: пептидогликан, тейховые кислоты и полисахариды, которые с помощью ковалентных связей образуют сложную структуру с весьма упорядоченной пространственной организацией. В состав клеточной стенки эубактерий входят семь различных групп химических веществ, при этом пептидогликан присутствует только в клеточной стенке. Грамположительные бактерии отличаются от грамотрицательных большим (до 40 раз) содержанием муреина (пептидогликана) в клеточной стенке и отсутствием внешней мембраны. Клетки, утерявши клеточную стенку в результате мутации или разрушающего воздействия, называются также L-формами и могут существовать только в изотонических растворах.(рис.1)[21]Пенициллины представляют собой сложные соединения, содержащие в своих молекулах тиазолидиновое и ?-лактамное кольцо. Поэтому известно большое число типов пенициллинов, отличающихся друг от друга лишь алкильными группами. В отсутствие эффективного предшественника тип образуемого пенициллина является функцией штамма гриба, и в этом случае, как правило, образуется смесь нескольких пенициллинов. Пенициллины в виде чистых кислот менее устойчивы, и только феноксиметилпенициллин отличается большой стабильностью изза его низкой гигроскопичности (он сохраняется до 1 года при температуре ниже 37°). Пенициллин неустойчив в присутствии ионов водорода и быстро изомеризуется в биологически неактивную пенилловую кислоту, имеющую следующее строение (рис.3): Рисунок 3Антибиотики пенициллиновой группы являются специфическими ингибиторами биосинтеза клеточной стенки, а избирательность их действия на бактериальную клетку определяется некоторыми особенностями строения клеточной стенки бактерий по сравнению с животной. В основе антибактериального действия пенициллина лежит подавление синтеза муреина - опорного полимера клеточной стенки. Клеточная стенка микробов синтезируется в три стадии, включающие: синтез предшественников клеточной оболочки - уридиннуклеотидов, утилизацию их и других субстратов с введением в растущий муреин оболочки; образование поперечных связей между линейными цепями муреина, осуществляемое посредством реакции транспептидации, в результате чего две линейные цепи муреина связываются между собой при помощи межпептидного мостика с отщеплением D-аланина. Пенициллин тормозит последнюю стадию синтеза клеточной стенки, предотвращая образование пептидных поперечных связей. Клетки не делятся, но чувствительный к пенициллину процесс в них идет, антибиотик лишь тормозит его, что, однако, не сопровождается гибелью клетки.Основной задачей при культивировании продуцента пенициллина в посевных аппаратах на стадии подготовки инокулята является быстрое получение большой массы мицелия, способного обеспечить при пересеве в ферментер интенсивный рост и высокий выход антибиотика. На стадии экстракции пенициллина из нативного раствора используются либо многоступенчатые экстракторы-сепараторы типа «Лувеста» и «Россия», либо двухступенчатая схема экстрагирования (контактирование подкисленного нативного раствора с бутилацетатом в специальных смесителях и разделение эмульсии на центробежных сепараторах типа САЖ-3). Существенное снижение потерь антибиотиков в процессе их выделения может быть достигнуто путем решения комплекса задач: усовершенствование процесса ферментации с целью повыше

Содержание

Введение

1. Общая характеристика пенициллинов

2. История открытия

3. Природные источники

4. Биохимическая роль

5. Строение и свойства

6. Механизм биологического действия

7. Методы получения

7.1 Аппаратурно-технологическая схема получения пенициллина. Ферментаторы

7.2 Природные

7.3 Полусинтетические

7.4 Методы выделения антибиотиков

7.5 Динамика получения

8. Достоинства и недостатки методов

9. Методы оценки антибиотической активности

10. Контроль качества

11. Перспектива развития

Заключение

Список используемых источников

Приложение

Антибактериальная терапия является важнейшим компонентом современной клинической медицины.

Сегодня среди возбудителей тяжелых инфекций преобладают грамположительные микроорганизмы. В начале 80-х годов прошлого века в этиологии инфекций на их долю приходилось около 40% случаев заболеваний, спустя 10 лет - свыше 50% , в настоящее время - 55-60% .

Первые антибиотики, в частности пенициллины, были активны главным образом, в отношении грамположительных микроорганизмов - стафилококков и стрептококков. Эффективное лечение заболеваний вызванных грамположительными бактериями повлекло за собой изменение этиологической структуры ряда инфекций. В частности, стала возрастать роль микроорганизмов, обладающих природной устойчивостью или способных быстро формировать приобретенную резистентность к доступным антибиотикам. Как правило, это были грамотрицательные бактерии. Надо отметить интересную особенность: в отличие от стафилококков, патогенные стрептококки за 60 лет использования пенициллина так и не приобрели к нему устойчивости, они по сей день высокочувствительны к этому антибиотику.

Наиболее актуальными антибиотиками для лечения инфекций респираторного тракта являются препараты 3-х групп: аминопенициллины, цефалоспорины 2-го поколения и макролиды. Так как к ампициллину и амоксициллину у ряда микроорганизмов выработалась устойчивость, для лечения осложнений используют ингибитор защищенные аминопенициллины: клавуланаты (аугментин, амоксиклав).

Открытие английским микробиологом А.Флемингом пенициллина стало началом эры антибиотиков.

Классификация пенициллинов:

Пенициллины - группа антибиотиков, производные 6- аминопенициллановой кислоты.

Пенициллины первого поколения - это природные пенициллины. К ним относятся бензилпенициллин - натрий, бензилпенициллин - калий, бенизилпенициллин, феноксиметилпеницилин.

Пенициллины первого поколения теперь не вводят в медицинскую практику, так как они легко инактивируются пенициллиназой и малоактивны.

Значительным достижением современной химиотерапии является создание полусинтетических пенициллинов второго и третьего поколения - важных противомикробных средств.

Пенициллины второго поколения - это полусинтетические антибиотики, молекулы которых содержат аминопенициллятную кислоту, ацилированную синтетическими кислотами, которые не встречаются в природе. Полусинтетические пенициллины - это лекарственные средства с широким спектром антибактериального действия, однако некоторые и них разрушаются под действием пенициллиназы.

Создание пенициллинов третьего поколения является важным событием в медицине и фармации. Основной особенностью этих антибиотиков является взаимодействие с бактериальными ?-лактамазами и блокирования их. Вследствие этого антимикробная активность намного увеличивается. Они состоят из двух веществ - полусинтетического антибиотика и ингибитора ?-лактамаз.

Лекарственные средства природных и полусинтетических пенициллинов - это белые кристаллические вещества без запаха, горькие на вкус. Пенициллины - нестойкие вещества, они легко поддаются инактивации под действием воды. Натриевая и калиевая соль бензилпенициллина гигроскопичны и легко растворяются в воде. Новокаиновая соль бензилпенициллина, феноксиметилпенициллин и ампициллин малорастворимы в воде.

Несмотря на появление новых групп противомикробных средств, антибиотические препараты пенициллинового ряда продолжает занимать значительное место в терапии инфекционных заболеваний. В частности, среди отечественных препаратов пенициллинов большого распространения приобрели стойкие к гидролизу полусинтетические препараты «Ампициллин» и «Оксациллин». Так, ампициллин, благодаря дополнительной активности по отношению к грамотрицательной флоре, на которую не действует препарат природного происхождения «Бензилпенициллин», считается антибиотиком широкого спектра действия, пригодный для употреблении при заболеваниях, вызванных смешанной инфекцией. Стоит отметить, что среди парентеральных форм препаратов пенициллинового ряда бензилпенициллин и теперь часто применяется в медицинской практике. Что касается оксациллина, то по спектру противомикробной активности он в общем подобен бензилпенициллину, но превосходит его по гидролитической стойкости и поэтому, в отличии от последнего, как и ампициллин, пригоден к пероральному употреблению.

Специфичность биологической активности пенициллина прежде всего обусловлено наличием в его молекуле тиазолидинового и ?-лактамного циклов.

Расщепление одного из них приводит к полной потери препаратом активности относительно бактерий, которые не являются продуцентами фермента ?-лактамазы пенициллинов.

Четырехчленный лактамный цикл характеризуется большой лабильностью к действию разных по характеру химических факторов. Гидролитическая стойкость пенициллинов главным образом зависит от нуклеофильности атома кислорода экзоциклической амидной структуры и существенно повышается при введении в молекулу электроакцепторных заместителей.

Введение в молекулу 6-АПК остатков аминофенилуксусной и кислоты позволило получить относительно стойкие к гидролитическому расщеплению препараты «Ампициллин» и «Оксациллин».

Их продуцируют в виде солей - натрия или калия (бензилпенициллин), новокаина или N, N-дибензилэтилендиаминовой соли (бензилпеницилин) - бициллина-1, кислоты или тригидрата (ампициллин) разного дозирования в виде быстрорастворимого стерильного порошка во флаконах или таблеток (ампициллин, оксациллин), гранул для изготовления суспензий (ампициллин) и др.

Особенно широкое применение находят комбинированные препараты, которые состоят из смеси натриевой соли ампициллина и оксациллина в соотношении 2 : 1 ( «Ампиокс-натрий », в Украине - «Ампициллин - оксациллин» ) и ампициллина тригидрата и оксациллина натриевой соли , взятых в соотношении 1 : 1 ( ампиокс ) , которые выпускаются во флаконах по 100 , 200 или 500 мг и капсулах по 0.25 мг препарата ( сумма ампициллина тригидрата и оксациллина натриевой соли ) соответственно.

Выпускной формой для антибиотиков пенициллинового ряда являются порошки для инъекций во флаконах различной вместимости, таблетки, гранулы для приготовления суспензий в упаковках, сироп, капли для приема внутрь и капсулы.

Для антибиотиков пенициллинового ряда существуют свои условия хранения, например, некоторые антибиотики хранят в защищенном от света месте, а большинство антибиотиков хранят в сухом, темном месте при температуре не ниже 25 С.

2.