Структурные особенности генов дофамин-бета-гидроксилазы и катехол-орто-метилтрансферазы у больных алкоголизмом - Автореферат

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Тема: Структурные особенности генов дофамин-бета-гидроксилазы и катехол-орто-метилтрансферазы у больных алкоголизмом Работа выполнена в ФГУ «Национальный научный центр наркологии Росздрава» (и.о. директора - д.м.н., профессор М.А. Научный руководитель: академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Анохина Ирина Петровна Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор Москаленко Валентина ДмитриевнаИзвестно, что алкоголизм имеет различные варианты течения у различных больных (прогредиентность, тяжесть синдрома отмены, осложнения) и в формировании зависимости от алкоголя огромное значение имеют индивидуальные биологические, личностные и социальные характеристики индивидуума. Исследовать распределение аллельных вариантов генов дофамин-бета-гидроксилазы и катехол-орто-метилтрансферазы по изучаемым полиморфизмам в группах больных с наличием или отсутствием наследственной отягощенности алкоголизмом. Исследовать распределение аллельных вариантов генов дофамин-бета-гидроксилазы и катехол-орто-метилтрансферазы по изучаемым полиморфизмам в группах больных с различным течением алкогольной зависимости (прогредиентность, тяжесть синдрома отмены, осложнения). Впервые у больных алкоголизмом российской популяции проведено клинико-генетическое исследование функциональных полиморфизмов гена дофамин-бета-гидроксилазы в сопоставлении с активностью данного фермента и установлена их связь с наследственной отягощенностью и особенностями течения болезни. У больных с наследственной отягощенностью уровень активности дофамин-бета-гидроксилазы статистически достоверно снижен и выявлено статистически достоверное увеличение гетерозиготных С/Т и гомозиготных Т/Т вариантов генотипов по 1021 С/Т полиморфизму гена дофамин-бета-гидроксилазы, определяющих низкую активность фермента, по сравнению со здоровыми людьми и больными без наследственного отягощения.В работе было проведено исследование активности дофамин-бета-гидроксилазы в плазме крови у группы больных алкоголизмом 2 и 3 стадий заболевания параллельно с генотипированием по 1021 С/Т полиморфизму гена дофамин-бета-гидроксилазы. В контрольной группе здоровых доноров активность дофамин-бета-гидроксилазы составила 38,45 ± 15,5 нмоль/мл/мин, что статистически достоверно выше, чем у больных алкоголизмом (критерий Манна-Уитни р<0,05). Среднее значение активности ДБГ в группе наследственно неотягощенных больных было выше и составило 36,37 ±15,0 нмоль/мл/мин, чем в группе больных с наследственным отягощением алкоголизмом 29,85±14,04 нмоль/мл/мин (межгрупповые различия статистически достоверны по критерию Колмогорова-Смирнова, p<0,05 и по критерию Манна-Уитни, p<0,05). С целью выявления возможной связи аллельных вариантов гена дофамин-бета-гидроксилазы с формированием алкогольной зависимости был проведен анализ частот распределения генотипов и аллелей по 1021 С/Т и 444 G/A полиморфным локусам гена дофамин-бета-гидроксилазы в группах здоровых людей и больных алкоголизмом, различающихся по прогредиентности, наличию осложнений, наличию или отсутствию наследственной отягощенности алкоголизмом. По распределению генотипов по 444 G/A полиморфизму гена дофамин-бета-гидроксилазы группа больных с осложненным алкоголизмом отличалась от группы больных с неосложненным алкоголизмом в сторону увеличения гомозиготных низкоактивных А/А генотипов (критерий ?2 = 4,23, df = 2, p = 0,12) и количества А-аллелей (критерий ?2с поправкой Йетса 3,37, p = 0,04), в то время как распределение генотипов и аллелей в группах здоровых людей и больных без осложнений не отличались между собой (критерий ?2 = 0,196, df = 2, р = 0,9).Полиморфизм 1021 С/Т гена дофамин-бета-гидроксилазы оказывает выраженное влияние на активность фермента дофамин-бета-гидроксилазы у больных алкоголизмом. В группе больных с высокопрогредиентным течением заболевания наблюдается статистическая тенденция к увеличению количества низкоактивных Т-аллелей по 1021 С/Т полиморфизму гена дофамин-бета-гидроксилазы по сравнению с контрольной группой здоровых людей. В группе больных с наследственной отягощенностью алкоголизмом наблюдалось статистически достоверное увеличение гетерозиготных С/Т и гомозиготных Т/Т вариантов генотипов по 1021 С/Т полиморфизму гена дофамин-бета-гидроксилазы, определяющих сниженную активность фермента, по сравнению с группой здоровых и по сравнению с больными без наследственного отягощения. С увеличением степени семейной отягощенности алкоголизмом (отягощенность по обеим линиям родства) наблюдается тенденция к увеличению доли носителей низкоактивных Т-вариантов гена дофамин-бета-гидроксилазы по 1021 С/Т полиморфизму по сравнению с контрольной группой и группой больных без наследственного отягощения.