Структурно-функциональные отношения трифенилэтиленов и эстрогенового рецептора в клетках рака молочной железы - Автореферат

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Структурно-функциональные отношения трифенилэтиленов и эстрогенового рецептора в клетках рака молочной железы Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» Научный руководитель: Член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Терентьев Александр Александрович Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Шимановский Николай Львович доктор медицинских наук, профессор Шевченко Ольга ПавловнаПланарные вещества (такие как эстрадиол) и непланарные (такие как трифенилэтилен) являются эстрогенами и могут вызывать увеличение массы матки у грызунов, а так же вызывать ороговение вагинальной слизистой в кастрированных жиывотных, хотя непланарные эстрогены вызывают антагонистическую конформацию ЭР. Определить биологическую активность (пролиферация клеток, апоптоз и т.д.) непланарных эстрогенов (серии синтезированных гидроксилированных трифенилэтиленов) по сравнению с планарными эстрогенами (17?-эстрадиол и диэтилстилбестрол) на клонах клеток линии рака молочной железы человека MCF7 in vitro. В ходе данного исследования была показана эстрогеноподобная активность в клетках рака молочной железы с диким фенотипом, а так же впервые была показана невозможность исследуемых трифенилэтиленов индуцировать эстроген-индуцированный апоптоз эквивалентный апоптозу индуцируемому эстрадиолом в клетках рака молочной железы с эстроген-независимым фенотипом, что впервые указывает на зависимость данного феномена от структуры лигнда и, как следствие, конформации рецептора. Исследуемые производные трифенилэтилена не способны индуцировать увеличение уровней проапоптотических маркеров в клетках с эстроген-независимым фенотипом, несмотря на способность трифенилэтиленов активировать ЭР в этих клетках так же эффективно как и в клетках с диким фенотипом. На четвертые сутки после начала обработки культур веществами, клеткам заменялась питательная среда на среду, содержащую специфический апоптотический краситель APOPERCENTAGE Dye, работа которого основывается на феномене транслокации фосфатидилсерина цитолазматической мембраны с внутренней стороны мембраны на наружную, что соответствует раннему апоптотическому ответу клеток.Все эстрогены вне зависимости от их химической структуры (планараности) способны инициировать клеточную пролиферацию клеток рака молочной железы. Только планарные эстрогены (17?-эстрадиол и диэтилстилбестрол) могут вызывать полную гибель таких клеток. Уровень апоптоза в эстрогеннезависимых клетках при обработке непланарными эстрогенами ниже по сравнению с уровнями, индуцированными планарными эстрогенами. Планарные эстрогены способны увеличивать уровень митохондриальных проапоптотических маркеров в клетках эффективнее чем трифенилэтилены, тем самым предрасполагая клетки к апоптозу. Все эстрогены вне зависимости от их химической структуры могут активировать ЭР? в ЭР-положительных клетках рака молочной железы как с диким фенотипом, так и с эстроген-независимым фенотипом.