Структурно-функциональная организация хромосом при нервно-психических заболеваниях - Автореферат

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук «Научный центр психического здоровья» РАМН. Официальные оппоненты: Академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор, Бочков Николай Павлович доктор биологических наук, профессорВпервые проведено комплексное изучение структурной и функциональной организации хромосом в клетках головного мозга в норме, при нервно-психических заболеваниях и на разных стадиях онтогенеза. При анализе вариации эухроматиновых участков хромосом у детей с умственной отсталостью и аутистическими расстройствами методами высокоразрешающего сканирования генома и оригинального биоинформатического метода были выявлены гены-кандидаты. Исследования головного мозга показали, что до 10% клеток в норме могут иметь аномальный хромосомный набор, являясь, таким образом, следствием нормальной спорадической вариации генома. Исследования хромосомного набора в клетках головного мозга при шизофрении показали связь с мозаичной анеуплоидией хромосом 1, 18 и Х в клетках коры головного мозга. Таким образом, был предложен механизм БА, основанный на анеуплоидизации клеток коры головного мозга и гиппокампа, за счет которого в этих областях наблюдается повышенный уровень анеуплоидии хромосомы 21, являющейся причиной нарушений функционирования нейронов головного мозга и их последующей гибели.Разработан оригинальный комплекс молекулярно-цитогенетических методов для выявления анеуплоидии и структурных перестроек интерфазных хромосом в клетках мозга человека, который включает в себя (1) многоцветовую интерфазную флюоресцентную гибридизацию in situ (MFISH), (2) количественную флюоресцентную гибридизацию in situ (QFISH), (3) интерфазную хромосомоспецифичную многоцветовую детекцию дифференциально маркированных по длине хромосом (ICS-MCB), (4) иммуно-FISH (Immuno-FISH). Показано, что соматический мозаицизм, связанный с митотической нестабильностью, наблюдается в 5,7%, а хромосомные аномалии, вызванные ошибками мейотического деления, - в 7,4%, из которых 4,7% составили структурные хромосомные аномалии и геномные перестройки и 2,9% - анеуплоидия. Показано, что низкопроцентная мозаичная анеуплоидия встречается с повышенной частотой (до 16%) в культивируемых лимфоцитах у детей с идиопатическим аутизмом, причем до 10% мальчиков с аутизмом имеют низкопроцентные мозаичные клеточные клоны с дополнительной хромосомой Х в кариотипе. Определена частота спонтанной анеуплоидии в клетках нормального головного мозга взрослых индивидуумов без нарушений психики, которая составляет около 0,5% в расчете на индивидуальную пару гомологичных хромосом. Обоснована гипотеза о том, что структурные вариации соматического генома, приводящие к нарушениям его функциональной активности в нервных клетках головного мозга, связаны с патогенезом этой психической болезни, и мозаичная анеуплоидия является возможным биологическим маркером нарушений ЦНС при шизофрении.