Стандартизація методик якості та розробка технології ліпосомальних форм антрациклінових антибіотиків - Автореферат

ДЕРЖАВНЕ ПІДПРИЄМСТВО “ДЕРЖАВНИЙ НАУКОВИЙ ЦЕНТР ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ І МЕДИЧНОЇ ПРОДУКЦІЇ” стандартизація та організація виробництва лікарських засобівРобота виконана у Державній науково-дослідницькій лабораторії з контролю якості лікарських засобів Національного фармацевтичного університету Міністерства охорони здоровя України (м. Офіційні опоненти: доктор хімічних наук, професор Гризодуб Олександр Іванович, Державне підприємство «Український науковий фармакопейний центр якості лікарських засобів», завідувач відділом державної фармакопеї доктор фармацевтичних наук, професор Стрельников Леонід Семенович, Національний фармацевтичний університет, завідувач кафедри біотехнології Захист відбудеться «_28_» __грудня__2009 року о _1000_ год на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.817.01 при Державному підприємстві «Державний науковий центр лікарських засобів і медичної продукції» (61085, м. З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Державного підприємства «Державний науковий центр лікарських засобів і медичної продукції» (61085, м.розробити та валідувати хроматографічну методику визначення ступеня інкапсуляції антрациклінових антибіотиків у ліпосомах; вивчити стабільність антрациклінових антибіотиків протягом часу при різних значеннях РН та концентрації (на прикладі доксорубіцину гідрохлориду, як найменш стабільного з досліджуваних антрациклінових антибіотиків), визначити оптимальні фізико-хімічні параметри для зберігання та виробництва лікарських засобів із антрацикліновими антибіотиками; розробити ліофільну ліпосомальну форму антрациклінового антибіотика ідарубіцину гідрохлориду (як найменш токсичного та найбільш перспективного з досліджуваних антрациклінових антибіотиків) з використанням класичної технології інкапсуляції; розробити та оптимізувати методику активної інкапсуляції антрациклінових антибіотиків (епірубіцину гідрохлориду, ідарубіцину гідрохлориду, мітоксантрону гідрохлориду та доксорубіцину гідрохлориду) у ліпосоми за допомогою градієнту РН та градієнту концентрації сульфату амонію; Вперше в результаті фізичних, фізико-хімічних та мікробіологічних досліджень створено та науково обґрунтовано склад ліпосомальних форм антрациклінових антибіотиків (епірубіцину гідрохлориду, ідарубіцину гідрохлориду, мітоксантрону гідрохлориду, доксорубіцину гідрохлориду) за допомогою технології хімічного градієнта.У першому розділі наведено аналіз даних літератури щодо властивостей ліпосомальних форм антрациклінових антибіотиків, який показав, що вони менш токсичні, та більш ефективні в порівнянні з водними розчинами антибіотиків. У другому розділі описано обєкти та методи досліджень, що були використані в даній роботі. У третьому розділі дисертації проведено розробку та валідацію методу визначення ступеня інкапсуляції антрациклінових антибіотиків у ліпосоми методом ВЕРХ. Значення РН буферу запобігає деструкції ліпосом та антрациклінових антибіотиків упродовж аналізу. Методику було розроблена для доксорубіцину гідрохлориду, та апробовано на епірубіцину, ідарубіцину та мітоксантрону гідрохлоридах.Проведено експеримент з вивчення і порівняння фосфоліпідного і жирнокислотного складу використовуваних фосфатидилхолінів з використанням стандартних зразків (СЗ) фірми Avanti Polarlipids , США (табл. Ці показники мають високе значення при розробці технології отримання ліпосом, оскільки гомогенізація повинна проводитися при температурі не вище за температуру фазового переходу фосфатидилхоліну - (38±2) 0С, який за своєю природою є рідким кристалом. Для розробки технології було необхідно визначити та оптимізувати наступні параметри: вміст фосфоліпідів у препараті, метод додавання активної речовини та концентрацію кріопротектора. Було проведено експеримент з оптимізації вмісту фосфатидилхоліну для зразків з концентрацією 0,5 %,1 %, 3 %, 5 %, 7 % та 9 %. При цьому, враховуючи фізико - хімічні властивості антрациклінових антибіотиків зокрема: РКА, структуру та гідрофобність, можливо зміщувати рівновагу: «Антибіотик (всередині ліпосоми) Антибіотик (ззовні ліпосоми)» ліворуч, тобто у бік ліпосомальної форми, за рахунок проникнення антибіотика крізь бішар ліпідів, та його незворотного звязування з компонентами буферного розчину всередині ліпосоми. інкапсуляція антрацикліновий антибіотик ліпосомаЗдійснено аналіз даних стосовно сучасних технологій отримання та методів контролю якості ліпосомальних форм протипухлинних препаратів. Вперше розроблено та валідовано хроматографичну методику для визначення ступеню інкапсуляції антрациклінових антибіотиков у ліпосоми. Розроблено методику визначення розміру ліпосом у розчині методом динамічного розсіювання світла. На підставі отриманих даних запропоновано та впроваджено оптимальні значення РН для готових лікарських форм «Ідалік», «Мітолік», «Доксолік», «Епілік» виробництва ЗАТ «Біолік» (Україна). Із використанням запропонованої технології інкапсуляції розроблено ліофільну ліпосомальну форму антрациклінового антибіотика ідарубіцину гідрохлориду.

2. ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ