Сравнительный анализ структуры наследственной компоненты подверженности к бронхиальной астме и туберкулезу по генам ферментов метаболизма ксенобиотиков - Диссертация

6 Глава 1. Обзор литературы 12 1.1. Ферментативная система биотрансформации ксенобиотиков 12 1.1.1. Cемейства ферментов I и II фаз метаболизма 12 1.1.2. Молекулярно-генетические аспекты мультифакториальных заболеваний (бронхиальная астма и туберкулез) 21 1.3. Характеристика группы больных туберкулезом 48 2.1.2. Полиморфизм генов глутатионовых S-трансфераз (GSTT1, GSTM1, GSTP1) и цитохромов Р450 (CYP2E1, CYP2C19) у жителей г. Томска 60 3.2. Ассоциация полиморфных вариантов генов GSTT1, GSTM1, GSTP1, CYP2E1 и CYP2C19 с атопической бронхиальной астмой 65 3.2.2. Сравнительный анализ роли полиморфных вариантов генов ферментов метаболизма ксенобиотиков в детерминации бронхиальной астмы и туберкулеза 76 3.3. Связь полиморфизма генов ферментов метаболизма ксенобиотиков с изменчивостью количественных признаков у больных бронхиальной астмой и туберкулезом 85 Заключение 101 Выводы 107 Литература 109 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 95% CI - 95% доверительный интервал; CYP - гены цитохрома Р450; GST - глутатион S-трансфераза; GSTT1 (?1) - глутатион S-трансфераза тета 1; GSTT1 - гомо- и гетерозиготы гена GSTT1; GSTМ1 (?1) - глутатион S-трансфераза мю 1; GSTМ1 - гомо- и гетерозиготы гена GSTМ1; GSTР1 (?1) - глутатион S-трансфераза пи 1; HLA - главный комплекс гистосовместимости человека; Ig - иммуноглобулины; IL1B - ген интерлейкина 1 В; IL1RN - ген антагониста рецептора к интерлейкину 1; INF-? - гамма интерферон; mEH - микросомальная эпоксигидролаза; NAT2 - ген N-ацетилтрансферазы; NRAMP1 (NRAMP1) - ген макрофагального белка (макрофагальный белок), ассоциированного с естественной резистентностью; OR (Odds ratio) - отношение шансов; P450 - цитохромы Р450; S.D. стандартное отклонение; S.E. стандартная ошибка; TDT (Transmission/Disequilibrium Test) - тест на неравновесие по сцеплению; TNFА - ген фактора некроза опухолей; VDR - ген рецептора к витамину D; АБП - антибактериальные препараты; АЛТ - аланинаминотрасфераза; АСТ - аспартатаминотрансфераза; БА - бронхиальная астма; БГР (BHR) - бронхиальная гиперреактивность; ИЛ - интерлейкин (ы); МБТ (M. tuberculosis) - микобактерия туберкулеза; ОМЛ - острая миелоидная лейкемия; ОФВ1 (FEV1) - объем форсированного выдоха за первую секунду; ПСВ (PEF)- пиковая скорость выдоха; РС20 - наличие бронхиальной гиперреактивности, установленное с помощью ингаляционного провокационного теста с метахолином; РЛ - рак легкого; РРП - рак ротовой полости; РХФ - равновесие Харди-Вайнберга; САП - скарификационные аллергопробы; ТБ - туберкулез; ФВД - функции внешнего дыхания; ФЖЕЛ (FVC) - форсированная жизненная емкость; ФМК/ФБК - ферменты метаболизма/биотрансформации ксенобиотиков. В последнем случае преобладают исследования, касающиеся изучения генетических характеристик возбудителей болезней, их геномов в формировании восприимчивости (устойчивости) человека к конкретной инфекции и клинического полиморфизма болезни. Заметим, что отечественным генетиком А.С. Серебровским (1939) было высказано положение, обозначенное им как противоречие «единства бесконечного числа признаков и конечного числа генов», нашедшее, спустя более полувека, развитие в геномных исследованиях человека и обсуждение проектов «Феном человека» [Freimer, Sabatti, 2003] и «Феном мыши» [Paigen, Eppig, 2000]. Подмеченное сходство взглядов классика генетики XX века и современных исследователей генома человека на гено-фенотипические взаимоотношения [Пузырев, 2001] является, по нашему мнению, обоснованием перспективности высказываемых и ранее гипотез о том, что клинически различные группы (нозологии) заболеваний человека могут контролироваться общим набором генов подверженности [Becker et al., 1998]. Предполагается, что различия в скорости деградации различных субстратов ферментами метаболизма могут лежать в основе неодинаковой восприимчивости к ряду заболеваний. Изучению участия генов этой системы в развитии онкопатологии, эндометриоза, бронхиальной астмы, хронической обструктивной болезни легких, инфекционных заболеваний посвящены многие работы отечественных и зарубежных авторов [Lin et al., 1998; Иващенко и др., 2001; Ляхович и др., 2000, 2002; Delfino et al., 2000; Вавилин и др., 2002; Rollinson et al., 2003; Бикмаева и др., 2004]. Изучить распространенность частот полиморфных вариантов генов ферментов метаболизма ксенобиотиков (CYP2C19, CYP2E1, GSTT1, GSTM1 и GSTP1) в выборке здоровых индивидов. 2. Выявлены ассоциации полиморфизма генов GSTM1 (делеция) и CYP2E1 (7632T>A) с развитием бронхиальной астмы, а GSTP1 (313A>G) - с туберкулезом. Впервые проведена сравнительная оценка относительного риска в зависимости от комбинаций генотипов исследуемых генов для развития бронхиальной астмы и туберкулеза. У жителей города Томска генотип G/G гена GSTP1 (полиморфизм 313A>G) снижает риск развития туберкулеза. 3. Изменчивость признаков, характеризующих особенности клинического течения туберкулеза (уровень эритроцитов и аланинаминотрансферазы), определяется полиморфными вариантами генов CYP2C19 (681G>A) и GSTP1 (313A>G) системы метаболизма ксено