Система 2-5 олігоаденілату в пухлинних та вірусінфікованих клітинах при дії інтерферонів та її модуляція ретиноїдами - Автореферат

Національна академія наук України Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім.Робота виконана в Інституті експериментальної патології,онкології і радіобіології ім. Науковий керівник - академік НАН України, доктор медичних наук, професор Бутенко Зоя Андріївна, завідувач відділу механізмів лейкозогенезу Інституту експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Кавецького НАН України, Офіційні опоненти: - доктор медичних наук, професор Шляховенко Володимир Олексійович, завідувач відділу ензимотерапії пухлин Інституту експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Кавецького НАН України,-член-кореспондент НАН України, доктор біологічних наук, професор Дяченко Наталія Сергіївна, завідувач відділу молекулярної біології вірусів Інституту мікробіології і вірусології ім. Захист відбудеться 1999 р. о годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.155.01 в Інституті експериментальної патології, онкології і радіобіології ім.Оскільки дія ІФН на сприйнятливі до них клітини в більшості випадків супроводжується індукцією 2-5А синтетази, визначення активності цього ферменту може бути корисним як для прогнозування ефективності застосування ІФН, так і для моніторингу інтерферонотерапії (Ferbus et al 1990; Moritz et al 1992). Аналіз впливу ретиноїдів на проліферацію клітин та взаємодії ретиноїдів з системою ІФН не може проводитись відокремлено від аналізу впливу ретиноїдів на репродукцію вірусів з врахуванням, зокрема, взаємозалежності між ретровірусами та індукованими і спонтанними пухлинами в експериментальній онкології, а також клінічного значення ретровірусних інфекцій у людини, тим більше, що останнім часом певна увага приділяється можливому використанню ретиноїдів для терапії ВІЛ-асоційованої саркоми Капоші та ВІЛ-асоційованих лімфом (Baily et al 1995). проаналізувати основні параметри системи 2-5 А в клітинах різного генезу та при різних функціональних станах, зокрема в перещеплюваних лімфобластоїдних лініях людини, в перещеплюваних лініях мишачої лімфоми, в первинних клітинах раку сечового міхура та раку нирки людини, в мононуклеарах периферійної крові здорових донорів та хворих на вірусні інфекції, в природних кілерних клітинах здорових та хворих людей та в лімфоцитах, які інфільтрують пухлини; Метод визначення активності 2-5А синтетази, модифікований стосовно первинних культур пухлинних клітин та мононуклеарів периферійної крові, було апробовано в кліниці Українського НДІ урології і нефрології та Київській міській онкологічній лікарні для аналізу сприйнятливості до ІФН пухлин хворих на рак сечового міхура, які підлягали комбінованій терапії із застосуванням препарату рекомбінантного ІФН альфа. Здобувачем особисто було визначено план досліджень та виконано більшу частину експериментальної роботи, зокрема комплекс вірусологічних досліджень та експерименти з визначення активності 2-5А синтетази в первинних пухлинних клітинах, мононуклеарах периферійної крові здорових донорів та хворих, а також в перещеплюваних лініях пухлинних клітин різного генезу, включаючи і лінії мишачих лімфом, вперше одержаних автором з пухлин, індукованих бактеріями.1.Проведено порівняльний аналіз залежності між вихідними та індукованими ІФН рівнями 2-5А синтетази в перещеплюваних лініях та первинних культурах пухлинних клітин людини, в мононуклеарах периферійної крові здорових донорів, онкоурологічних хворих та хворих на вірусний гепатит В. Рівень індукції 2-5А синтетази в мононуклеарах периферійної крові онкологічних хворих нижчій за такий у здорових людей, а мононуклеари периферійної крові значної частини хворих на вірусний гепатит В з підвищеними вихідними рівнями активності ферменту були рефрактерними до дії ІФН за цим показником. 2.Встановлено, що зменшення сприйнятливості мононуклеарів периферійної крові онкоурологічних хворих до екзогенного ІФН супроводжується зниженням функціональної активності природних клітин-кілерів та підвищенням рівнів ІФН гамма в сироватці цих хворих. Підсилення цитолітичної активності лімфоцитів, асоційованих з пухлинами, при інкубації цих клітин з ІФН альфа супроводжується збільшенням активності 2-5А синтетази. 6.Показники активності 2-5А синтетази, ключового ферменту системи ІФН, можуть використовуватись для визначення сприйнятливості клітин до ІФН та модуляції дії ІФН під впливом ретиноїдів.