Синтез, властивості та перетворення в ряду похідних пуриндіону-2,6 - Автореферат

Український державний хіміко-технологічний університет Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наукРобота виконана на кафедрі органічної хімії Запорізького державного медичного університету Міністерства охорони здоровя України Науковий керівник: кандидат хімічних наук, доктор фармацевтичних наук, професор Прийменко Борис Олександрович, Запорізький державний медичний університет, завідувач кафедри органічної хімії. Офіційні опоненти: доктор хімічних наук, професор Бурмістров Костянтин Сергійович, Український державний хіміко-технологічний університет, професор кафедри фізичної хімії, доктор хімічних наук, професор Повстяной Михайло Васильович, Херсонський національний технічний університет, завідуючий кафедрою органічного та біохімічного синтезу. Захист відбудеться "19 "квітня 2007 р. о 1500 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 08.078.03 при Українському державному хіміко-технологічному університеті за адресою: 49005, м. З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Українського державного хіміко-технологічного університету, 49005, м.Поряд з вивченням фізико-хімічних властивостей та будови похідних пурину, широкий розвиток набули дослідження з синтезу більш доступних синтетичних аналогів, котрі менш токсичні та більш точно впливають на окремі системи та функції організму, ніж природні прототипи. У цьому плані наявна велика кількість публікацій, присвячених модифікації урацилового фрагменту в молекулі ксантину, а також дослідженням із заміщення різними хімічними групами протонів у N1-чи N7-атомів в 1,3-або 3,7-диметилксантинах та атому водню, звязаного з С8-вуглецевим атомом, що дає змогу отримати широкий набір різноманітних похідних. Робота виконувалась у рамках наукової тематики Запорізького державного медичного університету за темами "Синтез новых функциональнозамещенных в ряду пяти-, шести-, семичленных моно-и конденсированных азагетероциклических систем и их биологическая активность" (номер державної реєстрації 196U13916 1996-2000 рр., шифр НДР UH 15.00.05.96) та "Синтез, физико-химические и биологические свойства замещенных ксантина и его конденсированных производных" (номер державної реєстрації 010U003305 2001-2005 рр., шифр НДР UH 15.00.02.01). Розроблено метод синтезу 3-(8-гідроксиметил-3-метилксантин-7-іл)пропіонітрилу шляхом ціанетилювання 3-метил-8-оксиметилксантину, розроблено та оптимізовано шляхи синтезу його похідних - 3-(8-(хлорметил)-3-метилксантин-7-іл)пропіонітрилу, 3-(8-форміл-3-метилксантин-7-іл)пропіонітрилу, а також їх функціональних похідних. Результати роботи можуть бути використані в тонкому органічному синтезі для отримання нових похідних 7-моно-; 1,7-ди-; 1,7,8-три-; 1,3,7,8-тетразаміщених ксантину та його конденсованих похідних, також при синтезі похідних трициклічних систем - 8,9-дигідропіразино[2,1-f]ксантину, 1Н-[1,4]тіазино[3,4-f]пурин-2,4,6(3Н,7Н,9Н)-тріону, 8,8-діоксо-1Н-[1,4]тіазино[3,4-f]пурин-2,4,6(3Н,7Н,9Н)тріону та 1Н,6Н-[1,4]тіазепіно[3,4-f]пурин-2,4(3Н,10Н)діону, отримання котрих іншими методами повязане з труднощами або зовсім неможливе.При плануванні синтезу похідних 3,8-диметил-, 3-метил-8-оксиметилксантину нами була обрана схема, що передбачала використання у якості вихідного синтону 6-аміно-1-метил-5-нітрозо-2,4(1Н,3Н)піримідиндіону. Відновленням цієї сполуки дитіонітом натрію нами був отриманий 5,6-діаміно-1-метил-2,4(1Н,3Н)піримідиндіон (2.1), реакцією останнього з етановою чи гідроксиетановою кислотами та наступною циклізацією у 2Н водному розчині гідроксиду натрію були синтезовані 3,8-диметилксантин (2.2) та 3-метил-8-гідроксиметилксантин (2.3). Нами встановлено, що реакція 3-метил-8-оксиметилксантину (2.3) з надлишком киплячого хлористого тіонілу призводить, через проміжну стадію утворення 3-метил-8-хлорметилксантину (2.3А), до отримання 1-метил-1Н-азиридино[2,1-f]ксантину (2.4). Нами була здійснена спроба синтезувати 1-метил-7-феніл-1Н-[1,4]оксазино[3,4-f]ксантин (2.48A) шляхом нагрівання сполуки 2.45 у ДМФА, в присутності еквівалентної кількості піридину, а також у самому піридині, але, всупереч очікуваним результатам, в обох випадках ми виділили тільки одну сполуку - хлорид ((7-(2-оксо-2-фенілетил)-3-метилксантин-8-іл)метил)піридинію (2.48). Нагріванням сполук 2.56, 2.57 у ДМФА нами був здійснений вихід на похідні неописаної раніше трициклічної системи 8,9-дигідропіразино[2,1-f]ксантину, зокрема отримані 8-бензил-1-метил-7-феніл-8,9-дигідропіразино[2,1-f]ксантин (2.58) та 8-бензил-1-метил-7-(4-бромфеніл)-8,9-дигідропіразино[2,1-f]ксантин (2.59).Розроблено зручний препаративний метод отримання 8-аміно(гідразино)метильних похідних 3-метилксантину реакцією азиридино[2,1-f]ксантину з азотовмісними нуклеофілами. Запропоновано спосіб синтезу піридинієвих (алкілпіридинієвих) солей у ряду 7-заміщених похідних 3-метил-8-хлорметилксантину за реакцією М.О. Меншуткіна.

2. Основний зміст роботи