Синтез, властивості і перетворення альфа-ариламідо-альфа-(2-оксоіндолініліден-3)-оцтових кислот - Автореферат

АВТОРЕФЕРАТ дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наукЗ метою пошуку нових потенційних ноотропних, антигіпоксичних, антибактеріальних та анаболічних засобів у ряду похідних ?-ариламідо-?-(2-оксоіндолініліден-3)-оцтових кислот було розроблено препаративні методики та здійснено синтез 2-(бензоїламіно)(1-R-2-оксо-1,2-дигідро-3Н-індол-3-іліден)оцтових кислот, їх естерів, азлактонів та амідів, N-[2-(бензоїламіно)(2-оксо-1,2-дигідро-3Н-індол-3-іліден)ацетил]амінокислот та їх етилових естерів. естер оцтовий кислота амід Разработаны препаративные методики и осуществлен синтез 2-(бензоиламино)(1-R-2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)уксусных кислот, эфиров и азлактонов 2-(бензоиламино)(1-R-2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)уксусных кислот, амидов 2-(бензоиламино)(1-R-2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)уксусных кислот, N-[2-(бензоиламино)(2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)ацетил]аминокислот и эфиров N-[2-(бензоиламино)(2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)ацетил]аминокислот. При конденсации изатинов с гиппуровой кислотой в среде ледяной уксусной кислоты в присутствии уксусного ангидрида синтезированы 2-(бензоиламино)(1-R-2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)уксусные кислоты. Попытка этерификации 2-(бензоиламино)(1-R-2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден) уксусных кислот в среде абсолютного этанола с целью получения их этиловых эфиров оказалась неудачной. При разработке оптимальных методов синтеза амидированных производных 2-(бензоиламино)(1-R-2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден) уксусных кислот установлено, что получить целевые продукты традиционным способом с использованием в качестве исходных веществ этиловых эфиров кислот невозможно, поэтому синтез был проведен на основе азлактонов.Тому з метою пошуку нових біологічно активних сполук в ряду 2-оксоіндоліну ми зосередили свою увагу на синтезі та модифікації похідних ?-ариламідо-?-(2-оксоіндолініліден-3)-оцтової кислоти, які поєднують в одній структурі оксоіндоліновий фрагмент та залишок оцтової кислоти - двох активних фармакофорів, та на дослідженнях впливу на прояв біологічних властивостей подібного комбінування. Метою даної роботи є одержання похідних ?-ариламідо-?-(2-оксоіндолініліден-3)-оцтових кислот, які поєднують в одній структурі оксоіндоліновий фрагмент та залишок оцтової кислоти - двох активних фармакофорів, та дослідження впливу на прояв біологічних властивостей подібного комбінування. Вперше здійснено синтез похідних ?-ариламідо-?-(2-оксоіндолініліден-3)-оцтових кислот, які поєднують в одній структурі оксоіндоліновий фрагмент та залишок оцтової кислоти - двох активних фармакофорів, та досліджено вплив на прояв біологічних властивостей подібного комбінування. Розроблено препаративну методику синтезу естерів 2-(бензоїламіно)(1-R-2-оксо-1,2-дигідро-3Н-індол-3-іліден)оцтових кислот кипятінням 1-R-3-(5-оксо-2-феніл-1,3-оксазол-4(5Н)-іліден)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-онів в 96% етанолі протягом 1 години, яка має суттєві переваги у порівнянні з існуючими методами. Запропоновано альтернативний шлях одержання з високими виходами та ступенем чистоти амідів 2-(бензоїламіно)(1-R-2-оксо-1,2-дигідро-3Н-індол-3-іліден)оцтових кислот, який полягає в ацилюванні відповідних амінів 1-R-3-(5-оксо-2-феніл-1,3-оксазол-4(5Н)-іліден)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-онами в етанолі.Для зясування причин неможливості естерифікації 2-(бензоїламіно)(1-R-2-оксо-1,2-дигідро-3Н-індол-3-іліден)оцтових кислот нами було проведене рентгеноструктурне дослідження 2-(бензоїламіно)(1-метил-2-оксо-1,2-дигідро-3Н-індол-3-іліден)оцтової кислоти (Рис.2). Враховуючи це, наступним етапом нашої роботи стало отримання азлактонів 2-(бензоїламіно)(1-R-2-оксо-1,2-дигідро-3Н-індол-3-іліден)оцтових кислот 7-9 (схема 2). Алкоголіз азлактону 2-(бензоїламіно)(2-оксо-1,2-дигідро-3Н-індол-3-іліден)оцтової кислоти проводиться при його тривалому нагріванні протягом не менше 6 годин в 10-кратному надлишку абсолютного етанолу. Нами розроблено методику і запропоновано оптимальні умови синтезу етилових естерів 2-(бензоїламіно)(1-R-2-оксо-1,2-дигідро-3Н-індол-3-іліден)оцтових кислот з відповідних азлактонів, а саме: використання 96% етанолу у співвідношенні 1:4 і нагрівання на водяній бані протягом однієї години. а) б) Конденсацією азлактонів з алкіл-, арил-, та гетериламінами отримували аміди 2-(бензоїламіно)(1-R-2-оксо-1,2-дигідро-3Н-індол-3-іліден)оцтових кислот 13-66.У дисертації наведене вирішення наукової задачі, що виявляється в одержанні похідних ?-ариламідо-?-(2-оксоіндолініліден-3)-оцтових кислот, які поєднують в одній структурі оксоіндоліновий фрагмент та залишок оцтової кислоти - двох активних фармакофорів та дослідження впливу на прояв біологічних властивостей подібного комбінування. Здійснено синтез нової групи 2-(бензоїламіно)(1-R-2-оксо-1,2-дигідро-3Н-індол-3-іліден)оцтових кислот.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ