Синтез, вивчення фізико-хімічних та біологічних властивостей алкіламідів 1-r-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот - Автореферат

НАЦІОНАЛЬНА ФАРМАЦЕВТИЧНА АКАДЕМІЯ УКРАЇНИ Синтез, вивчення фізико-хімічних та біологічних властивостей алкіламідів 1-r-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот Робота виконана на кафедрі фармацевтичної хімії Національної фармацевтичної академії України, Міністерство охорони здоровя України. Захист відбудеться “1 ”грудня 2000 року о 1000 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.605.01 при Національній фармацевтичній академії України за адресою: 61002, м. З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Національної фармацевтичної академії України (61168, м.В результаті досліджень, проведених на кафедрі фармацевтичної хімії Національної фармацевтичної академії України в ряду 3-заміщених 4-гідрокси-2-оксохінолінів, вдалося одержати ефективні сполуки місцевоанестезуючої, протизапальної, протимікробної, гепатопротекторної дії. Особливої уваги заслуговують аміди 4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонової кислоти, один з яких - “Хіноксикаїн” - з успіхом проходить клінічні випробування в якості місцевоанестезуючого засобу. З огляду на це, пошук нових високоефективних та малотоксичних хімічних речовин серед амідів 4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот, всебічне вивчення їх властивостей є актуальним завданням, перспективність якого підкріплюється ще й наявністю необхідної сировинної бази. Для досягнення зазначеної мети були поставлені такі задачі: Здійснити синтез алкіламідів 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот. З метою введення в досліджувані структури гетероциклічних фармакофорів здійснити синтез фурфурил-, тетрагідрофурфурил-та (2"Н-1",2",4"-бензотіадіазин-1",1"-діоксид-3"-іл)-метиламідів 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот.Для одержання амідів хінолін-3-карбонових кислот існує декілька альтернативних шляхів, серед яких найбільшої уваги заслуговують амідування самої кислоти або її етилового ефіру та внутрішньомолекулярна циклізація амідів 2-карбоксималонанілових кислот або етилового ефіру 2-карбетоксималонанілової кислоти з одночасним амідуванням. Тому цільові алкіламіди 2 нами було синтезовано за найбільш поширеною реакцією амонолізу етилових ефірів 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот (схема 1). Раніше було показано, що введення гідроксильної групи або атому галогену до алкільного фрагменту амідів 1Н-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонової кислоти приводить до одержання активних у біологічному відношенні сполук. Тому в продовження наших досліджень були синтезовані гідрокси-та галоїдетиламіди 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот (Схема 2). Результати вивчення впливу 2"-гідроксиетиламідів 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот 3 на сечовидільну функцію нирок свідчать про те, що 2"-гідроксиетиламід 1Н-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонової кислоти 3а за силою діуретичного ефекту не поступається гіпотіазиду.Здійснено синтез нових біологічно активних алкіл-, 2"-гідроксиетил-, S( ) 1"-фенілетил-, фурфурил-, тетрагідрофурфуриламідів та (2"Н-1",2",4"-бензотіадіазин-1",1"-діоксид-3"-іл)-метиламідів 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот Запропоновано ефективний спосіб перетворення 2"-гідроксиетиламідів 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот у 2"-галогенпохідні, який полягає в одержанні 2"-хлоретиламідів при обробці вихідних гідроксиамідів хлористим тіонілом з наступною заміною атому хлору на бром чи йод обхідним шляхом через 5-гідрокси-2,3-дигідро-1,4-оксазацикло-[3,2-с]-7-R-хінолін-6-они, які легко реагують з водними розчинами йодо-чи бромоводневої кислот. Встановлено, що 2"-хлоретиламіди 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот при взаємодії з фторидом калію на окису алюмінію в безводному ацетонітрилі утворюють замість очікуваних похідних оксазоліну 5-гідрокси-2,3-дигідро-1,4-оксазацикло-[3,2-с]-7-R-хінолін-6-они. Оптична чистота S( ) 1"-фенілетиламідів 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот підтверджена шляхом порівняння їх фізичних параметрів з параметрами відповідних антиподів - R(-) 1"-фенілетиламідів 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот. Рентгеноструктурним аналізом 6-бромзаміщених аналогів S( ) 1"-фенілетиламідів 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот доведено, що обертання конфігурації при амідуванні відповідних етилових ефірів 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот S(-) 1-фенілетиламіном не відбувається.

2. ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ