Синтез та дослідження біологічно активних похідних 2-оксо-4-гідроксихіноліну - Автореферат

Міністерство охорони здоровя України Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня доктора фармацевтичних наукРобота виконана на кафедрі фармацевтичної хімії Національного фармацевтичного університету, Міністерство охорони здоровя України. Науковий консультант:доктор хімічних наук, професор УКРАЇНЕЦЬ Ігор Васильович Національний фармацевтичний університет, професор кафедри фармацевтичної хімії. Офіційні опоненти: доктор хімічних наук, професор БОЛОТОВ Валерій Васильович Національний фармацевтичний університет, завідувач кафедрою аналітичної хімії; доктор фармацевтичних наук, професор ЦУРКАН Олександр Олександрович Інститут фармакології та токсикології АМН України, головний науковий співробітник Державної лабораторії з контролю якості лікарських засобів; Захист відбудеться “_25” червня_2004 року о 1000_ год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.605.01 при Національному фармацевтичному університеті за адресою: 61002, м.Одержати 3-ацильні похідні 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолінів та виходячи з них синтезувати трициклічні конденсовані сполуки - 2-алкіл(арил)заміщені 5Н-оксазоло[4,5-с]хінолін-4-они та 2-R?-6-алкіл-3-оксоморфоліно[5,6-с]хінолін-5-они. Здійснити синтез вихідних ефірів 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот, дослідити реакції їх хімічних перетворень та виходячи з них одержати алкіл-, арил-та гетериламіди цих кислот. Розроблено ефективні методи одержання 3-алкіл-, 3-ациламіно-, 3-(кумарин-3?іл)-, 3-(1?Н-2?-оксохінолін-3?-іл)-і 3-бромпохідних 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолінів; 1-R-2-оксо-3,4-дигідроксихінолінів; 2-алкіл(арил)-5Н-оксазоло[4,5-с]хінолін-4-онів; 2-R?-6-алкіл-3-оксоморфоліно[5,6-с]хінолін-5-онів; 2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти, її ефірів та амідів; гідрохлоридів та галоїдалкілатів діалкіламіноалкіламідів 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот; 2-тіо-4-гідрокси-, 2-оксо-4-меркапто-і 2-тіо-4-меркапто-3-(бензімідазол-2?-іл)хінолінів. Запропоновані нові методи синтезу 3-алкіл-, 3-ациламіно-, 3-(кумарин-3?іл)-, 3-(1?Н-2?-оксохінолін-3?-іл)-і 3-бромзаміщених 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолінів; 1-R-2-оксо-3,4-дигідроксихінолінів; 2-алкіл(арил)-5Н-оксазоло--[4,5-с]хінолін-4-онів; 2-R?-6-алкіл-3-оксоморфоліно[5,6-с]хінолін-5-онів; 2-оксо-4-гідрокси--хінолін-3-оцтової кислоти, її ефірів та амідів; гідрохлоридів та галоїдалкілатів діалкіламіно--алкіламідів 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот; 2-тіо-4-гідрокси-, 2-оксо-4-меркапто-і 2-тіо-4-меркапто-3-(бензімідазол-2?-іл)хінолінів мають практичне значення для розробників лікарських препаратів, а також для науковців в галузі органічного синтезу. В наукових публікаціях з колективом співавторів дисертантом особисто: досліджена та теоретично обґрунтована можливість внутрішньомолекулярної циклізації етилових ефірів 2-карбалоксималонанілової кислоти за відсутністю основних каталізаторів; розроблено ефективний метод синтезу 3-алкіл-2-оксо-4-гідроксихінолінів та досліджено реакції їх ацилювання і бромування; запропоновано та апробовано конвергентну схему синтезу 3-ациламінопохідних 2-оксо-4-гідроксихінолінів; шляхом інтерпретації результатів інструментального аналізу продуктів розкладу 3-аміно-2-оксо-4-гідроксихінолінів встановлено структуру цих продуктів; інтерпретовано результати лужного гідролізу ді(1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-іл)амінів та встановлено структуру утворених продуктів; здійснено синтез 2-алкіларилоксазоло[4,5-с]хінолін-4(5Н)-онів та запропоновано методику отримання 2-R"-6-алкіл-3-оксоморфоліно[5,6-с]хінолін-5-онів; проаналізовано альтернативні шляхи синтезу бензиламідів 3-ациламіно-4-оксохіназолін-2-ілоцтових кислот та теоретично обґрунтовано переваги лінійної синтетичної схеми; запропоновано та випробувано реакцію взаємодії триетилового ефіру етан-1,1,2-трикарбонової кислоти з метилантранілатом з метою одержання 2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтових кислот; синтезовано новий ацилюючий реагент - 2,3,4,5-тетрагідрофуро[3,2-с]хінолін-2,4-діон; випробувано методи синтезу ефірів та амідів 2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти з використанням цього реагенту; запропоновано схеми синтезу низки 3-гетерилпохідних 2-оксо-4-гідроксихіноліну, виходячи з ефірів 2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти; синтезовано та досліджено хімічні перетворення вихідних ефірів 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонової кислоти, на основі яких одержано N-заміщені аміди цих кислот; запропоновано удосконалений синтез гідрохлоридів ?-діалкіламіноалкіламідів 1-алкіл-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот; досліджено реакції взаємодії N-R-заміщених амідів 2-карбоксималонанілової кислоти з о-фенілендіаміном та 2-карбетоксиметил-4Н-3,1-бензоксазин-4-ону з ароматичними амінами; проведено інтерпретацію результатів інструментального аналізу отриманих сполук; проаналізовано та систематизовано результати біологічних досліджень.3-Алкіл-2-оксо-4-гідроксихіноліни були одержані за розробленою методикою, виходячи з антранілатів і діетилових ефірів алкілмалонових кислот.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ