Синтез та біологічна активність похідних тіазолідину з бензтіазольним фрагментом у молекулах - Автореферат

Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наукПоказано, що 3-(бензтіазол-2-іламіно)-2-тіоксо-4-тіазолідон при введенні в реакційну систему оцтового ангідриду зазнає ацилювання за екзоциклічним атомом нітрогену у гідразинній таутомерній формі. Одержано діаміди 2,4-тіазолідиндіон-3,5-дикарбонових кислот з бензтіазольним фрагментом у положеннях 3 та 5, 5-(3-метил-3H-бензтіазол-2-іліден)-2-тіоксо-4-тіазолідони, 5-ариліден-2-(N"-бензтіазол-2-ілгідразино)-4-тіазолідони, а також 2-оксобензтіазол-3-ілацетил-та бензтіазол-2-ілгідразони 4-(2,4-тіазолідиндіон-5-ацетокси)бензальдегідів. На основі in silico інтерпретації результатів протипухлинної активності (QSAR-аналіз, молекулярний докінг, COMPARE аналіз) опрацьовано теоретичну платформу для синтезу de novo потенційних протиракових агентів. Впервые установлено, что 3-(бензтиазол-2-иламино)-2-тиоксо-4-тиазолидон при введении в реакционную среду уксусного ангидрида ацилируется за экзоциклическим атомом азота гидразинной таутомерной формы, что привело к синтезу неописаных в химической литературе 5-илиден-и 5-ариламинометилен-N-бензтиазол-2-ил-N-(2-тиоксо-4-оксотиазолидин-3-ил)ацетамидов. В результате скрининга противоопухолевой активности идентифицированы перспективные соединения-лидеры 2-{2-[3-(бензтиазол-2-иламино)-4-оксо-2-тиоксотиазолидин-5-илиденметил]-4-хлорфенокси}-N-(4-метоксифенил)ацетамид и 2-{4-хлор-2-[2-(6-метилбензтиазол-2-иламино)-4-оксо-4H-тиазол-5-илиденметил]фенокси}-N-(4-метоксифенил)ацетамид с противораковой активностью в субмикромолярных концентрациях in vitro и низкой токсичностью in vivo, что позволило выделить 5-хлор-2-[(4-метоксифенилкарбамоил)метокси]фенилметилиденовый молекулярный фрагмент как потенциальный фармакофор для указанной группы соединений.Досягнення у молекулярній біології дозволили ідентифікувати афінітет представників зазначених гетероциклів до відомих біомішеней інноваційних лікарських засобів, серед яких PPAR?-рецептори, біосистема апоптозу Bcl-XL/ВН3, регуляторні цитокіни TNF/TNFRS-1, ключові ензими запальних процесів COX-2 та 5-LOX, що дозволило обґрунтувати традиційну для наведеного класу органічних сполук протизапальну, протиракову, антимікробну та гіпоглікемічну активності. Відомо, що різноманітні бензтіазоли характерні суттєвою антимікробною, протигрибковою, антивірусною, протираковою та іншими видами активності, тому поєднання двох традиційних для хімії біологічно активних сполук структурних “каркасів” в одну молекулу з акцентом на тематику 4-тіазолідонів може призвести як до підсилення відомих фармакологічних ефектів, так і до появи нових профілів біологічної дії. Метою даної роботи був синтез нових похідних тіазолідину з бензтіазольним фрагментом у молекулах та пошук серед них ефективних та малотоксичних речовин з протипухлинною, протитуберкульозною та противірусною активностями. Для досягнення цієї мети були поставлені наступні завдання: одержати ряд нових похідних тіазолідину з бензтіазольним фрагментом в 3 положенні базового гетероциклу та провести їх хімічну модифікацію за положенням 5 4-тіазолідонового циклу для встановлення закономірностей “структура - біологічна активність”; Обєктами дослідження були процеси [2 3]-циклоконденсації у синтезі 4-тіазолідонів, конденсації похідних 4-тіазолідону за метиленактивною групою в положенні 5, реакції ацилювання, алкілювання та амінолізу.Синтез 3-бензтіазолзаміщених 2-тіоксо-4-тіазолідонів (роданінів) здійснено методом Гольмберга, що базується на використанні тіокарбоніл-біс-тіогліколевої кислоти і включає реакції амінолізу та [2 3]-циклоконденсації. На основі 2-гідразинобензтіазолу та гідразиду 2-оксобензтіазол-3-оцтової кислоти одержано 3-(бензтіазол-2-іламіно)роданін 2.1 та 2-(2-оксобензтіазол-3-іл)-N-(4-оксо-2-тіоксотіазолідин)ацетамід 2.2, які утилізовано в реакції Кньовенагеля з утворенням 5-іліденпохідних 2.3-2.27 (схема 1). Дотримуючись зазначеної стратегії як ключові реагенти ми обрали ароматичні альдегіди з ацетамідними залишками в молекулах (2-та 4-формілфеноксіацетаміди) і похідні ізатину, на основі яких синтезовано 5-ариліденпохідні складної структури 2.28-2.35 та N-(5-(2-оксо-1,2-дигідроіндол-3-іліден)роданіни 2.36-2.42 (схема 2). Про таутомерні перетворення сполук у розчині свідчать уширені сигнали в області ароматичних протонів та характерна картина сигналів NH-групи у спектрах ПМР (прилад „Varian VXR-300”). Для синтезованих 5-ариліден-2-(2-оксобензтіазол-3-іл)-N-(4-оксо-2-тіоксотіазолідин)ацетамідів 2.19-2.27, 2.34, 2.35 у спектрах ПМР спостерігаються два дублети СН2-групи при ~4,90 м.ч., синглет СН= при 7,75-7,85 м.ч., широкий синглет NH-групи при 11,80-11,85 м.ч. і класичний субспектр ароматичних протонів.Розроблено ефективні методи синтезу і одержано 88 нових похідних 4-тіазолідону з бензтіазольними фрагментами у молекулах, встановлена їх будова, вивчені фізико-хімічні параметри та біологічна активність.

2. Основний зміст роботи