Синтез та біологічна активність нових амінокислотних похідних 1,4-нафтохінону - Автореферат

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наукОдним з розділів сучасної фармацевтичної та органічної хімії, що динамічно розвиваються, є хімія хіноїдних сполук, в якій важливе місце посідають нафтохінон та його похідні. Сполуки цього класу викликають інтерес завдяки фізіологічним, хімічним, фізико-хімічним властивостям, зокрема здатності до зворотнього окисно-відновного процесу, що зумовлює різноманітну високу біологічну активність похідних 1,4-нафтохінону. У звязку з особливою цінністю нафтохінонів та амінокислот незаперечний інтерес становлять дослідження з синтезу сполук, що містять одночасно амінокислотні фрагменти і хіноїдну систему звязків, оскільки вони можуть бути потенційними лікарськими засобами. Метою даної роботи був синтез нових 2,3-дизаміщених-1,4-нафтохінонів з амінокислотними фрагментами, вивчення їх комплексоутворення з катіонами металів та пошук серед них ефективних і малотоксичних біологічно активних речовин - потенційних лікарських засобів. Для досягнення цієї мети були поставлені наступні завдання: одержати нові амінокислотні похідні 1,4-нафтохінону, та розробити зручні методи їх синтезу;У випадку комплексоутворення з ?-N-(2-хлор-1,4-нафтохіноніл-3)-аланіном (41) утворюються дигідрати ди-[?-N-(2-хлор-1,4-нафтохіноніл-3)-аланілат] металу (64-68 ) октаедричної форми з утворенням двох пятичленних аквакомплексних кілець. У випадку ?-N-(2-хлор-1,4-нафтохіноніл-3)-аланіну (42), ізомерного сполуці (41), також утворюються дигідрати ди[?-N-(2-хлор-1,4-нафтохіноніл-3)аланілат]металу (69-73) октаедричної форми з утворенням двох шестичленних аквакомплексних кілець. Взаємодія гістидин - (43), аргінін - (44) і триптофан - (45) вмісних похідних з солями d-металів призводить до утворення у випадку гістидин-і триптофан-похідних (43,45) до утворення дигідратів ди[?-N-( 2-хлор-1,4-нафтохіноніл-3)гістидинат]металу (74-76 ) і дигідратів ди[?-N-(2-хлор-1,4-нафтохіноніл-3)триптофанілат]металу (77-79), відповідно, а у випадку аргінінопохідного (45)-дигідратних аквакомплексів не утворюється. Аналіз ІЧ-спектрів вихідних ?(?)-N-(2-хлор-1,4-нафтохіноніл-3)-аланінів (41-42) та синтезованих ди[?(?)-(-N-2-хлор-1,4-нафтохіноніл-3)-аланінат]-діакваметалів (64-73) свідчить, що зникнення смуг поглинання незвязаної групи-NH-при 3450 см-1 (валентні коливання) та в області 1190-1200 см-1 (плоскі деформаційні коливання), з одного боку, і наявність характеристичних смуг поглинань звязаних-NH-груп в області 2900 см-1, з іншого боку, у синтезованих продуктах (64-73 ) є доведенням існування координаційного звязку між угрупованням NH-та йоном металу. В ІЧ-спектрі 2-L-карнозин-3-хлор-1,4-нафтохінону (88) спостерігаються характерні смуги поглинання: широка при 2980-2740 см-1, смуга при 1715 см-1, і характеристична смуга середньої інтенсивності при 945 см-1 відносяться до поглинання СООН-групи; 3420 см-1 - валентні коливання смуги N-H пірольного циклу, 3350 см-1-валентні коливання N-H-звязків; 1680 см-1 - валентні коливання карбонільної хіноїдної групи в спектрі ПМР (?, м.д.) в CDCL3 цієї сполуки також спостерігаються характерні сигнали протонів: Для другого підходу розроблена схема синтезу синтетичного 2-D,L-карнозин-3-хлор-1,4-нафтохінону (90).В результаті проведених досліджень встановлено закономірності, визначено оптимальні умові та шляхи одержання нових амінокислотних похідних 1,4-нафтохінону, перебіг їх комплексоутворення. На основі реакції нуклеофільного заміщення атома хлору в 2,3-дихлор-1,4-нафтохіноні на амінокислотний залишок розроблено прості та зручні препаративні методики одержання 2-N-R-аміно-3-хлор-1.4-нафтохінонів, їх калієвих та натрієвих солей. Вперше розроблено спрямовану препаративну схему одержання 2-D,L-карнозин-3-хлор-1,4-нафтохінону-синтетичного аналога природного карнозину. Калієва сіль ?-N-(2-хлор-1,4-нафтохіноніл-3)-аланіну за величиною антигіпоксичного ефекту в дозах 2,3-6,5 мг/кг в умовах гострої асфіксії не поступається емоксипіну (10 мг/кг), а при гострій ішемії мозку в дозах 11,3-32,5 мг/кг на відміну від пірацетаму (100 мг/кг), удвічі збільшує тривалість життя піддослідних тварин.

. Основний зміст роботи