Синтез та біологічна активність конденсованих і неконденсованих гетероциклічних систем на основі 4-азолідонів - Автореферат

Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня доктора фармацевтичних наукРобота виконана на кафедрі фармацевтичної, органічної і біоорганічної хімії Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького Міністерства охорони здоровя України. Науковий консультант: заслужений працівник вищої школи України, лауреат державної премії України, доктор фармацевтичних наук, професор, академік АН ВШУ Зіменковський Борис Семенович Львівський національний медичний університет ім. Офіційні опоненти: доктор хімічних наук, профессор Новіков Володимир Павлович Національний університет "Львівська політехніка", завідувач кафедри технології біологічно активних сполук, фармації та біотехнології; Захист відбудеться 21.01.2005 року о 13 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 35.600.02 у Львівському національному медичному університеті імені Данила Галицького за адресою: 79010, м. З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького (79000, м.Отже поглиблене вивчення названих гетероциклічних систем, їх синтез, вивчення біологічної активності та встановлення взаємозвязку між структурою і дією представляє безперечний інтерес як з теоретичної точки зору, так і в плані спрямованого синтезу потенційних лікарських засобів. Метою даної роботи був синтез нових конденсованих і неконденсованих гетероциклічних систем на основі 4-азолідонів, пошук серед них ефективних та малотоксичних речовин з протираковою, антиоксидантною, антирадикальною, протигіпоксичною, церебропротекторною, протизапальною, антиконвульсантною та антимікробною активностями як потенційних лікарських засобів. Для досягнення цієї мети були поставлені наступні завдання: розробити методи синтезу 2-ариламіно-2-тіазолін-4-онів, 3-аліл-2-ариліміно-4-тіазолідонів та їх 5-заміщених; вивчити особливості аміно-імінної таутомерії 2-ариламіно-2-тіазолін-4-онів на основі квантово-хімічних розрахунків, ІЧ-та ПМР-спектрів; дослідити в реакціях [2 3]-циклоконденсацій 4-незаміщені та 4-(арил)гетерилтіосемікабазони, як S,N-бінуклеофіли, і монохлороцтову кислоту, малеїновий ангідрид, малеїніміди та ароїлакрилові килоти в якості еквівалентів діелектрофільного синтону [C2]2 ; вивчити можливості хімічних перетворень за положенням 3 похідних 2,4-тіазолідиндіон-5-карбонових кислот на основі реакцій Манніха та алкілювання; запропонувати метод синтезу 5,5’-біс-2,4-тіазолідиндіонів на основі 5-карбоксиметиліден-2,4-тіазолідиндіону; дослідити взаємодію метилового естру 4-тіоксо-2-тіазолідон-5-оцтової кислоти з розчином аміаку та ароматичними амінами; Обєктами дослідження були реакції [2 3]-циклоконденсацій у синтезі 4-азолідонів, взаємодія 4-азолідонів з оксосполуками, реакції ацилювання, гетероциклізації, амінометилювання, лужного гідролізу, алкілювання, гетеродієнового синтезу, “доміно” реакція.У спектрах ПМР (прилад Gemini-300) 2-ариламіно-2-тіазолін-4-онів 2.3-2.42 спостерігається характерне подвоєння сигналів, яке зумовлене існуванням в розчині динамічної рівноваги аміно-та Z-і Е-іміноформ, проте картина чіткої присутності 3 таутомерних форм спостерігається лише для структури 2.27 (R1 = 4-OH, Ar = 4-NO2-C6H4), що можна пояснити магнітною еквівалентністю син-та анти-ізомерів. У спектрах ПМР сполук 2.103-2.119 група CH2CH утворює характерну систему АВХ, яка реалізується субспектром у вигляді двох дублетів дублетів при ~2.75 та ~3.30 м.ч. з відповідними константами спін-спінової взаємодії (КССВ) (JAB = 13.0-17.0 Гц, JAX = 5.0-5.9 Гц та JBX = 2.3-3.5 Гц) і мультиплету при ~5.90 м.ч. 2,4-Тіазолідиндіон-5-оцтова кислота та її похідні містять діастереотопні протони водню в метиленовій групі, тому фрагмент CHAHBCHX в спектрі ПМР утворює спінову систему ABX, яка проявляється дублетом дублетів при ~3,0 та 3,3 м.ч. та мультиплетом при ~4.6 м.ч. з константами спін-спінової взаємодії JAB = 15.8-17.4 Гц , JAX = 6.9-10.5 Гц, JBX = 3.5-5.3 Гц. В спектрах ПМР сполук 3.156 та 3.163, як і в похідних 2,4-тіазолідиндіон-5-оцтової кислоти фрагмент CH2CH утворює спінову систему ABX у вигляді субспектру з двох дублетів дублетів та мультиплету з відповідними КССВ, що, правдоподібно, дозволяє аргументувати ширше трактування “карбонільного ефекту” Takahashi, зумовлене його наявністю у 4-тіоксо та 4-імінопохідних. Одержаний етиловий естр 2,4-тіазолідиндіон-3-оцтової кислоти не виділявся, а шляхом кислотного гідролізу перетворювався в кислоту 4.1, структуру якої підтверджено спектрами ПМР.Встановлено, що 5-іліден-2-ариламіно-2-тіазолін-4-они можуть бути одержані зустрічно за допомогою одностадійного методу, що базується на послідовному проходженні [2 3]-циклоконденсації арилтіосечовин з монохлороцтовою кислотою та взаємодією 2-ариламіно-2-тіазолін-4-ону, утвореного in situ, з оксосполуками при каталізі безводним ацетатом натрію.

Основний зміст роботи