Синтез та біологічна активність гідразиновмісних похідних акридину, антрацену та флуорену - Автореферат

НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наукСинтез та біологічна активність гідразиновмісних похідних акридину, антрацену та флуорену. Дисертація присвячена синтезу гідразиновмісних моно-та біс-похідних акридину, антрацену та флуорену, дослідженню ДНК-звязуючих властивостей та вивченню противірусної та інтерфероніндукуючої активностей цих сполук. Для синтезу моно-і біс-похідних акридинілгідразину показано переваги використання 9-метоксіакридину. Отримано ряд акридиніл-9-арилгідразинів і показана можливість окислення дією діетилазодикарбоксилату або киснем повітря на поверхні силікагелю. Синтезовано нові лекситропсиноподібні дигідразиди та їхні біс-акридин-, біс-антрацен-та біс-флуоренопохідні, вивчено їхні нуклеотропні властивості; показано, що сполука з лінкером та 1 інтеркалятором проявляє властивості комбілексину, а сполуки з 2 хромофорами є бісінтерлексинами.Розуміння механізмів інгібування вірусної репродукції та розвитку вірусної патології лежать в основі раціонального дизайну нових ефективних противірусних препаратів. Раніше було показано, що інтеркаляція плоского ароматичного поліциклічного фрагмента між двома сусідніми парами основ ДНК є однією з основних причин високої протиінфекційної та протипухлинної активностей низки сполук, що містять вказаний фрагмент. Таку властивість мають лекситропсини, в основі специфічності дії яких лежить молекулярне розпізнавання за рахунок формування множинних водневих звязків з мішенню. У звязку із цим є доцільним пошук потенційних протиінфекційних агентів серед біс-інтеркаляторів, що містять в лінкері біодеградуємі звязки, лекситропсиноподібні фрагменти та термінальні гідразинові групи, вивчення їх ДНК-звязуючих властивостей, біологічної активності та встановлення звязку структура-активність. Для досягнення поставленої мети передбачалося вирішення наступних завдань: - Розробка й удосконалення методів отримання функціональних похідних обраних інтеркаляторів, синтез модельних сполук, вивчення їх властивостей, та оцінка можливості застосування 9-метоксіакридину, 9-формілантрацену та аміксину як реагентів для синтезу біс-інтеркаляторів.У другому розділі наведено методи синтезу і властивості гідразиновмісних моно-інтеркаляторів - похідних акридину, антрацену та флуорену. Для отримання похідних акридину був обраний 9-метоксіакридин 4 як вихідний реагент, у звязку з чим, з метою зменшення кількості смолистих домішок розроблено зручний і безпечний двостадійний спосіб одержання вихідного 9-хлороакридину, на першій стадії якого отримують акридон за описаною методикою, а наступне твердофазне спікання суміші з PCL5 дозволяє отримати 3 зі значним виходом. Для зясування впливу структури інтеркалятора на біологічні та ДНК-звязуючі властивості синтезовано похідні 9-формілакридину II, 9-формілантрацену III і аміксину IV. Швидкість повного окислювання акридиніларилгідразинів на поверхні силікагелю при кімнатній температурі значною мірою залежить від замісника в арильному залишку (R = CH3 (6 год), R = Н (24 год), R = COOH (36 год)). Для R = NO2 через 72 год спостерігалися лише сліди продуктів окислювання, а для 2,4-динітропохідного продукт окислювання був відсутній навіть через тиждень, що свідчить на користь зниження інтенсивності цього процесу електронакцепторними замісниками.Серед синтезованих похідних акридину, флуорену та антрацену виявлено високоефективні індуктори a-і g-інтерферону, що підтверджує припущення, за яким наявність у сполук інтеркалюючих властивостей дозволяє очікувати від них високу інтерфероніндукуючу активність. Показано, що інгібування полімеразної ланцюгової реакції є адекватною моделлю пригнічення вірусної репродукції нуклеотропними противірусними препаратами. Методом спектрофлуориметрії показано та в тесті інгібування ПЛР підтверджено висновок про те, що 2-{[2,7-біс-(2-(діетиламіно)етокси)флуорен-9-іліденгідразинокарбонілметил]амід}-6-гідразинокарбонілметиламід піридин-2,6-дикарбонової кислоти звязується з ДНК як біфункціональний ліганд, а біс-[2,7-біс-(2-(діетиламіно)етокси)флуорен-9-іліденгідразинокарбонілалкіл] аміди піридин-2,6-дикарбонової кислоти - як трифункціональні ліганди.

2. ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ