Синтез, свойства и биологическая активность соединений на основе химических превращений N-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот - Автореферат

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук Синтез, свойства и биологическая активность соединений на основе химических превращений n-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот Работа выполнена в ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»Интерес к химии N-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых (ароилпировиноградных) кислот (АРПК) связан с наличием в структуре нескольких реакционных центров 1,3-дикетонного и гетероциклического фрагментов, что позволяет проводить целенаправленный синтез молекул с введением фармакофорных групп. Важное теоретическое и практическое значение имеют реакции N-гетериламидов АРПК с ароматическими аминами, замещенными гидразинами, гидразидами карбоновых кислот, гидразонами кетонов, гидроксиламином и галогенами, которые ранее не изучены или же проведены на единичных примерах. Изучить взаимодействие N-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот с моно-и бинуклеофильными реагентами (ароматическими аминами, гидроксиламином, фенилгидразином, гидразидом изоникотиновой кислоты, гидразонами 2,3-диоксоиндола, 1-метил-2,3-диоксоиндола и монобензила). Впервые изучено взаимодействие N-гетериламидов АРПК и ароматических аминов с образованием N-гетериламидов 4-арил-2-ариламино-4-оксо-2-бутеновых кислот, находящихся в растворе в енаминокетонной форме с преобладанием Z-изомера. В ходе исследования разработаны или усовершенствованы удобные препаративные методы синтеза N-гетериламидов 4-арил-2-ариламино-4-оксо-2-бутеновых кислот, N-гетериламидов 4-арил-2-оксимо-4-оксо-2-бутеновых и 5-арилизоксазол-3-карбоновых кислот, N-гетериламидов 4-арил-2-фенилгидразино-и 4-арил-2-(4-пиридилкарбоксогидразино)-4-оксо-2-бутеновых кислот, N-гетериламидов 4-арил-2-(1-R-2-оксо-3-индолинилиденгидразино)-и 4-арил-2-(1,2-дифенил-2-оксоэтилиденгидразино)-4-оксо-2-бутеновых кислот, N-гетериламидов 4-арил-3-бром-2,4-диоксобутановых кислот, 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеноатов гетериламмония, бис[3-арил-1-(N-гетерил)карбоксамидо-1,3-пропандионато]марганца, кобальта, никеля, которые просты по выполнению и могут быть использованы при синтезе новых биологически активных соединений.В результате реакции выделены N-гетериламиды 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот (2а-ю): Спектральные характеристики новых N-гетериламидов 2с-ю свидетельствуют о существовании соединений в кристаллическом состоянии в форме производных 2-бутеновых кислот с прочной внутримолекулярной водородной связью (ВВС) Н-хелатного типа. Нами установлено, что амиды 2л,о,ф,ч взаимодействуют с п-анизидином и п-толуидином при эквимолярном соотношении реагентов с образованием N-гетериламидов 4-арил-2-ариламино-4-оксо-2-бутеновых кислот (3а-д): гетериламид бутеновый фармакологический скрининг Для введения дополнительных фармакофорных фрагментов в структуру N-гетериламидов 2 их реакцией с фенилгидразином и изониазидом получены N-гетериламиды 4-арил-2-фенилгидразино-4-оксо-2-бутеновых кислот (4а-д) и 4-арил-2-(4-пиридилкарбоксогидразино)-4-оксо-2-бутеновых кислот (5а-и), соответственно: Характерные полосы поглощения в ИК-спектрах производных 4,5 свидетельствуют о вероятном наличии в кристаллах этих соединений прочной ВВС Н-хелатного типа в форме Z-изомеров. Нами установлено, что N-гетериламиды АРПК 2 взаимодействуют с гидразонами 2,3-диоксоиндола, 1-метил-2,3-диоксоиндола и монобензила с образованием, соответственно, N-гетериламидов 4-арил-2-(2-оксо-3-индолинилиденгидразино)-4-оксо-2-бутеновых кислот (6а-л), N-гетериламидов 4-арил-2-(1-метил-2-оксо-3-индолинилиденгидразино)-4-оксо-2-бутеновых кислот (7а-ж), N-гетериламидов 4-арил-2-(1,2-дифенил-2-оксоэтилиденгидразино)-4-оксо-2-бутеновых кислот (8а-г): Спектральные характеристики производных 6-8 доказывают их структуру и согласуются с данных родственных соединений 4,5. Нами установлено, что при взаимодействии N-гетериламидов 2 с гидроксиламином образуются N-гетериламиды 4-арил-2-оксимо-4-оксо-2-бутеновых кислот (9а-ж) и N-гетериламиды 5-арилизоксазол-3-карбоновых кислот (10а-д) (метод А): Вероятно, строение конечных продуктов синтеза определяется условиями проведения эксперимента.Соединения вводили перорально в дозе 50 мг/кг в виде взвеси в 2% крахмальном растворе за 1 час до введения флогогенного агента. Так, N-(2-бензотиазолил)амид 2-гидрокси-4-оксо-4-(4-хлорфенил)-2-бутеновой кислоты (2ч) проявляет ПВА на уровне диклофенака в дозе 10 мг/кг, при этом он в 7,4 раза менее токсичен, чем препарат сравнения. Бутеноат бензотиазолиламмония 17е на первом часу наблюдения превосходит по активности диклофенак, однако на 3 и 5 часу эксперимента он уже уступает по активности препарату сравнения (см. рис. В ряду N-гетериламидов АРПК 2 обнаружены соединения, обладающие АА лишь на уровне препаратов сравнения. Кобальтовый хелат 12в сопоставим по силе действия с препаратами сравнения, а соединение 12е превосходит эффект метамизола натрия через 30 минут после введения.

Основное содержание работы