Синтез, свойства и биологическая активность 1-гетерилалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов - Автореферат

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук Синтез, свойства и биологическая активность 1-гетерилалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оновРабота выполнена в ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию». Официальные оппоненты: - доктор фармацевтических наук, профессор Коркодинова Л.М., ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»; Ведущая организация: - ГОУ ВПО «Пятигорская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию». Защита диссертационной работы состоится «8» декабря 2009 г. в 13 часов на заседании диссертационного совета Д 208.068.01 при ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 614990, г. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пермской государственной фармацевтической академии по адресу: г.С целью продолжения поиска новых биологически активных веществ среди 1-замещенных 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов представлялось актуальным введение в положение 1 гетероцикла фармакофорного пиперазиноэтильного, морфоли-ноалкильного остатка, а также остатка триптамина, являющегося биогенным амином, исследовать полученные 1-гетерилалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны с целью выявления влияния гетерилалкильного заместителя на химические свойства и биологическую активность полученных соединений. Разработать простые препаративные методы синтеза 1-гетерилалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов. Разработан препаративный метод синтеза ранее неизвестных 1-гетерилалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, в основе которого лежит трехкомпонентная реакция эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и 2-(1-пиперазино)-1-этиламина, 2-(1-морфолино)-1-этиламина, 3-(4-морфолино)-1-пропиламина, либо триптамина. Установлено, что при взаимодействии 1-(2-морфолиноэтил)-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с п-толуидином нуклеофильное замещение кислорода происходит в положении 3 гетероцикла и в результате образуются 1-(2-морфолиноэтил)-4-ацил-5-ароил-3-(4-толиламино)-3-пирролин-2-оны. Показано, что при взаимодействии 1-[2-(индол-3-ил)-этил]-4-ацетил-5-фенил-3-гидрокси-3-пирролин-2-она с фенилэтиламином в среде ледяной уксусной кислоты образуется 1-[2-(индол-3-ил)-этил]-4-ацетил-3-гидрокси-4-(1-фенилэтиламиноэтилен)-5-фенил-3-пирролин-2-он, при этом атаке подвергается атом углерода ацильной группы в положении 4 гетероцикла.Установлено, что при взаимодействии метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и 2-(1-пиперазино)-1-этиламина в эквимолярных количествах в диоксане образуются 1-(2-пиперазиноэтил)-4-ароил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны I (а-о) (выход 63,5-92,8%), в случае использования метиловых эфиров ацетилпировиноградных кислот образуются 1-(2-пиперазиноэтил)-4-ацетил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны (II а-ж) (выход 71,9-91,3%). Анализируя данные литературных источников, можно предположить существование у полученных 1-(2-пиперазиноэтил)-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов межмолекулярных водородных связей (форма А) в кристаллах и концентрированных растворах и внутримолекулярного взаимодействия между протоном енольной гидроксильной группы и атомом кислорода ацильной группы (форма Б) в разбавленных растворах, подобные таковым у 1,4,5-тризамещенных 3-пирролин-2-онов. В результате проведенных исследований установлено, что продуктом реакции являются, соответственно, 1-(2-морфолиноэтил)-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны III а-з (выход 76,2-89,3%) или 1-(3-морфолинопропил)-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны IV а-в (выход 75,9-88,2%). В спектрах ЯМР 1Н соединений VI а-д присутствует дополнительно к сигналам протонов соответствующих оснований сигнал одного протона протонированной третичной аминогруппы пиперазинового цикла при 8,34-8,37 м.д. и сигнал двух протонов протонированной вторичной аминогруппы того же гетероцикла при 9,80-9,93 м.д., а в спектрах соединений VII а-в сигнал одного протона протонированной третичной аминогруппы при 10,27-10,84 м.д. При взаимодействии его в эквимолярных количествах с 1-гетерилэтил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онами I д, II а, III г,д и V и-с , а также с 1-(2-пиперазиноэтил)-4-(4-хлорбензоил)-5-фенил-3-гидрокси-3-пирролин-2-она дигидрохлоридом VI д в ледяной уксусной кислоте получены 3,4-диарил-1,4,5,6-тетрагидро-6-оксо-5-(2-гетерилэтил)пирроло[3,4-с]пиразолы X а,б (выход 37,9-53,3%), XII а,б (выход 68,1-89,1%), XIV а-и (выход 72,3-93,2%) и дигидрохлорид XI а (выход 33,0%), соответственно.

Основное содержание работы