Синтез соединений на основе химических превращений производных альфа-оксокарбоновых кислот и их биологическая активность - Автореферат

Синтез соединений на основе химических превращений производных ?-оксокарбоновых кислот и их биологическая активность Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора фармацевтических наукРабота выполнена в ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» Научные консультанты: доктор химических наук, профессор «Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» доктор фармацевтических наук, профессор Защита состоится «21» апреля 2009 г. в 13.00 на заседании диссертационного совета Д 208.068.01 при Пермской государственной фармацевтической академии по адресу: 614990, г. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пермской государственной фармацевтической академии по адресу: 614070, г.Ранее было установлено, что соединения, полученные на основе химических превращений 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых (ароилпировиноградных) кислот (АРПК) и их ?-лактонной формы - 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов (5-АФД), обладают различной фармакологической активностью при низкой токсичности, что и привлекает к ним значительное внимание. Среди важных в препаративном отношении реакций АРПК и их производных, имеющих теоретическое и практическое значение, особое место занимают нуклеофильные превращения (с гетероциклическими аминами, замещенными гидразинами, трифенилфосфоранилиденгидразонами (трифенилфосфазинами диазосоединений - фосфазинами), гидразонами кетонов, диазосоединениями), ранее не изученные или же проведенные на единичных примерах. Образованные на его основе N-гетериламиды и N2-замещенные гидразиды 2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтановой (о-гидроксифенилглиоксалевой) кислоты (о-ГФГК) могут обладать значительными синтетическими возможностями для получения БАВ, в том числе, растворимых в воде. Принимая во внимание, что химическая модификация соединений путем комплексообразования с металлами может привести к значительному усилению биологического действия и появлению новых фармакологических свойств лигандов, несомненно, перспективными являются ранее не изученные реакции N-гетериламидов и N2-замещенных гидразидов АРПК и о-ГФГК с галогенидами переходных металлов. Осуществить синтез и изучить особенности строения N-гетериламидов АРПК и о-ГФГК, содержащих в своем составе фармакофорный гетероциклический фрагмент с одним, двумя или тремя гетероатомами, а также N2-замещенных гидразидов ?-оксокарбоновых кислот, несущих биологически активные группировки.Кроме того, в спектре ЯМР1Н N-[2-(5-этил-1,3,4-тиадиазолил)]амида 6ж присутствует уширенный синглет протона NH-группы при 12.85 м.д., положение которого указывает на миграцию протона от амидной группы на атом N3 в гетероцикле, подобно гетериламидам АРПК 2аг-ае, и существование соединения 6ж в растворе ДМСО-d6 в иминоформе со 100% содержанием. Представляло интерес расширить набор вводимых в реакцию с 5-АФД 1 фосфазинов для введения в структуру гидразидов биологически активных синтонов, изучить биологическую активность известных и не описанных ранее соединений, а также исследовать оптимальные условия проведения препаративного метода синтеза. Введение в 6 положение гетероцикла метильной группы приводит к образованию сложной смеси соединений в реакции с диазометаном, среди которых выделены продукты гетероциклизации (соответствующие 2-оксоимидазо[1.2-а]пиридины 22а,б) и ?-О-алкилирования (соединение 24а). Взаимодействие эквимолярных количеств гетериламида 2у с дифенилдиазометаном при кипячении реакционной смеси приводит к образованию продукта ?-С-алкилирования исходного амида - соединению 31, что вероятно, можно объяснить [1,3]-сигматропной перегруппировкой первоначально образующихся продуктов С2-О-дифенилметилирования исходного амида в реакционных условиях (110ОС), вследствие большей термодинамической устойчивости соединения 31: 27: R1=H, Ar=C6H5 (а), 4-CLC6H4 (б); R1=NO2, Ar=C6H5 (в) Так, в растворе ДМСО-d6 соединений 36,37 форма Z-КЕГ наблюдается у всех изученных веществ, составляет 32-100% для соединений 36 и 15-80% для соединений 37.В результате проведенных исследований разработаны препаративные методы синтеза более 40 типов новых соединений, установлены основные закономерности «структура-биологическая активность», создана теоретическая и экспериментальная основа получения высокоэффективных, малотоксичных БАВ в ряду производных ?-оксокарбоновых кислот и продуктов их химических превращений. Реакцией дециклизации КД и 5-АФД под действием N-гетериламинов, гидразинов, гидразонов получены соответствующие N-гетериламиды и N2-замещенные гидразиды, содержащие фармакофорные группировки. Впервые разработан двухстадийный метод синтеза N2-замещенных гидразидов о-ГФГК через реакцию Штаудингера и последующий кислотный гидролиз, позволяющий получать ранее недоступные соединения.

Основное содержание работы