Синтез похідних 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну на основі антранілоїлгідразиду та дикарбонових кислот; їх хімічні перетворення та біологічна активність - Автореферат

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВЯ УКРАЇНИ СИНТЕЗ ПОХІДНИХ 3-АМІНО-4-ОКСО-3,4-ДИГІДРОХІНАЗОЛІНУ НА ОСНОВІ АНТРАНІЛОЇЛГІДРАЗИДУ ТА ДИКАРБОНОВИХ КИСЛОТ; ЇХ ХІМІЧНІ ПЕРЕТВОРЕННЯ ТА БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬНауковий керівник: доктор хімічних наук, професор ШЕМЧУК Леонід Антонович Національний фармацевтичний університет, професор кафедри органічної хімії Офіційні опоненти: доктор фармацевтичних наук, професор БЕЗУГЛИЙ Петро Овксентійович Національний фармацевтичний університет, завідувач кафедри фармацевтичної хімії доктор фармацевтичних наук, професор ЛЕСИК Роман Богданович Львівський національний медичний університет ім. Захист відбудеться “15” лютого 2008 р. о 1000 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.605.01 при Національному фармацевтичному університеті за адресою: 61002, м. З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного фармацевтичного університету (61168, м.Одним із плідних напрямків, який останнім часом активно розвивається, є пошук БАР серед похідних 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну. Хімічні дослідження в ряду похідних 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну проводяться, головним чином, у двох напрямках: розробка ефективних методів синтезу і дослідження їх хімічних перетворень. Наведені факти зумовили необхідність синтезу нових похідних 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну на основі антранілогідразиду та похідних дикарбонових кислот, дослідити їх реакційну здатність, фізико-хімічні властивості та біологічну дію. Здійснити синтез етилового естеру 3-сукцінімідо-4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну, провести розрахунки зарядів на реакційних центрах методом АМ1 з метою визначення реакційної здатності естерної групи та імідного циклу. Провести синтез 3-сукцинімідо-4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну, на його основі одержати моно-та біспохідні N-(4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-3-іл)карба-моїлпропанонової кислоти та дослідити їх аміноліз, гідразиноліз та лужний гідроліз.Утворення солі (2.3) обумовлено кислотними властивостями естерів N-ацилгідразидів шавлевої кислоти, які, як відомо, здатні утворювати з аліфатичними амінами відповідні солі як NH-кислоти. Ключовим фактором перебігу цієї реакції можна вважати температуру, оскільки вже при незначному нагріванні діестеру (2.2) з потрійною кількістю бензиламіну було одержано бензиламонієву сіль бензиламіду 2-(N`-бензиламінооксалілгідразинокарбоніл)оксанілової кислоти (2.4). Взаємодія N27 та С12 приводить до утворення структури (2.8), в той же час реакція між N16 та С25 веде до формування семичленного циклу - сполука (2.9). Якщо реакцію проводити при нагріванні, як у випадку ацилювання кислоти (2.19) янтарним ангідридом, то утворюється імідокислота (2.21). Імід (3.3) легко вступає в SN-реакції: при кипятінні його в метанолі з метилатом натрію був виділений естер (3.4б), а при нагріванні з аліфатичними амінами в етанолі було одержано N-заміщені аміди N?-(4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-3-іл)карбамоїлпропанової кислоти (3.4в,г).Розроблено ефективні способи синтезу похідних 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів на основі антранілогідразиду та дикарбонових кислот: щавлевої, янтарної, фталевої. Встановлено, що амідування діетоксалілантранілогідразиду в залежності від співвідношення реагентів та температури приводить до утворення бензиламонієвих солей бензиламідів 2-(N`-етоксалілгідразинокарбоніл)оксанілової кислоти і 2-(N`-бензиламінооксалілгідразинокарбоніл)оксанілової кислоти, що пояснюється NH-кислотними властивостями естерів N-ацилгідразидів щавлевої кислоти та зниженням внаслідок цього електрофільних властивостей естерної групи. Проведено розрахунки електронної густини методом АМ1 на атомах карбону карбонільних груп молекули етилового естеру 3-сукцинімідо-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-карбонової кислоти. Встановлено, що наявність в молекулі діацилантранілогідразидів залишку фталевої кислоти, разом із іншими дикарбоновими кислотами, є вирішальним фактором у визначенні напряму реакції циклодегідратації.

Основний зміст роботи