Синтез, перетворення та властивості 3,5-дизаміщених 4-тіазолідонів - Автореферат

ЛЬВІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ імені ДАНИЛА ГАЛИЦЬКОГОЗахист відбудеться 16.05.2003 року о 13 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 35.600.02 у Львівському державному медичному університеті ім. З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Львівського державного медичного університету ім. Запропоновано новий метод синтезу 3-арил-2-метиліден-4-тіазолідонів на основі амідів ціаноцтової кислоти, встановлено реакційну здатність їх метиленової групи в положенні 5 і одержано ряд 5-ариліденпохідних. Синтезовано ряд нових тіазолотіопіранів на основі реакції гетеродієнового синтезу, одержано неописані в літературі конденсовані гетероциклічні системи з фрагментом борнану в молекулі та запропоновано новий варіант ”доміно” реакції для 5-ариліденізороданінів. Проведено QSAR-2D аналіз результатів фармакологічного дослідження, на основі якого сформульовано вимоги до структур з протизапальною дією для дизайну та цілеспрямованого синтезу біологічно активних сполук з групи 4-тіазолідонів.Синтез і систематичне вивчення нових гетероциклічних сполук, серед яких широким спектром фармакологічної активності виділяються тіазолідини, є актуальним і перспективним завданням фармацевтичної та органічної хімії. Отже поглиблене вивчення похідних 4-тіазолідону, їх синтез, дослідження біологічної активності та встановлення взаємозвязку між структурою і дією представляє безперечний інтерес як з теоретичної точки зору, так і в плані спрямованого синтезу потенційних лікарських засобів. Метою даної роботи був синтез нових 3,5-дизаміщених 4-тіазолідонів, їх похідних та пошук серед них ефективних та малотоксичних фізіологічно активних речовин для оптимізації спрямованого синтезу потенційних лікарських засобів. опрацювати оптимальний підхід до синтезу 5-ариліден-4-тіазолідон-3-алканкарбонових та дикарбонових кислот і одержати комбінаторну бібліотеку похідних названих гетероциклічних кислот; Обєктами дослідження були реакції [2 3]-циклоконденсацій у синтезі 4-тіазолідонів, взаємодія 4-тіазолідонів з оксосполуками, реакції ацилювання, гетероциклізації, гетеродієнового синтезу, “доміно” реакція.Взаємодію CS2 з Na2S*9H2O проведено в присутності гідроксиду калію (10% від кількості реагентів), що значно прискорює процес і збільшує вихід тіокарбоніл-біс-тіогліколевої кислоти до 55% проти 44% за даними літератури. При взаємодії тіокарбоніл-біс-тіогліколевої кислоти з заміщеними анілінами та гідразидом 3-метокси-4-оксибензойної (ванілінової) кислоти у водно-спиртовому середовищі закономірно утворюються необхідні 3-арилзаміщені роданіни, конденсацією яких з ароматичними альдегідами за методом проф. Спектри ПМР 5-ариліденпохідних характерні синглетом групи =CH при 7.76-7.96 м.ч., що відповідає транс-розташуванню ариліденового залишку, а ароматичні протони проявляються в області 6.90-8.32 м.ч. з характерним розщепленням сигналів. В спектрах ПМР імідів 5-ариліден-2,4-тіазолідиндіон-3-алкандикарбонових кислот піролідиндіоновий фрагмент утворює характерну систему ABX ("карбонільний ефект"), що проявляється у вигляді двох дублетів дублетів при ~3,10 м.ч. та ~3,20 м.ч. відповідно та мультиплету при ~5,60 м.ч. Спектри ПМР 3-(4-R-бензил)-8-(4-галогенфеніл)-6-арил-2,3,4а,5,6,7,7а,8-октагідропірроло[3’,4’:5,6]тіопірано[2,3-d]тіазолтріонів-2,5,7 (сполуки 4.8-4.12, 4.18, 4.19) характерні сигналами тіопіранового фрагменту у вигляді триплету та двох дублетів при 4.10, 4,40 та 4,70 м.ч., а для 5-(R-бензил)-9-(4-галогенфеніл)-14-арил-3,7-дитіа-5,14-діазапентацикло[9.5.1.02,10.04,8.012,16]гептадецен-4(8)-тріонів-6,13,15 (сполуки 4.14-4.17, 4.20) спостерігається складний субспектр борнанового фрагменту у вигляді набору 7 сигналів в області сильного магнітного поля.Розроблено ефективні методи одержання і синтезовано 127 нових похідних 3,5-дизаміщених 4-тіазолідонів та споріднених гетероциклічних систем, встановлена їх будова, вивчені фізико-хімічні параметри та біологічна активність. На основі комплексу досліджень кореляції "структура-активність", який включав віртуальний і традиційний фармакологічний скринінг, QSAR-2D аналіз, виділено ряд "сполук-лідерів" з високою антиексудативною та антимікробною активністю для поглиблених досліджень, дизайну та спрямованого синтезу нових біологічно активних похідних тіазолідину. Метод синтезу тіокарбоніл-біс-тіогліколевої кислоти як вихідної речовини для одержання 3-заміщених роданінів може бути оптимізований шляхом взаємодії CS2 з Na2S в присутності KOH, що значно прискорює процес і збільшує вихід. Встановлено, що реакція гетероциклізації амідів 3-толуїдино-2-ціан-3-тіоксопропанових кислот з монохлороцтовою кислотою проходить з утворенням 4-тіазолідонового циклу, на основі чого запропоновано новий метод синтезу 3-арил-2-метиліден-4-тіазолідонів.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ