Синтез, перетворення та біологічна активність похідних 5-метилтієно[2,3-d]піримідин-6-карбонової кислоти та 3-аміно-5-метил-4-оксо-2-тіоксо-1,2,3,4-тетрагідротієно[2,3-d]піримідин-6-карбонової кислоти - Автореферат

Автореферат дисертації на здобуття ступеня кандидата фармацевтичних наук Синтез, перетворення та біологічна активність похідних 5-метилтієно[2,3-d]піримідин-6-карбонової кислоти та 3-аміно-5-метил-4-оксо-2-тіоксо-1,2,3,4-тетрагідротієно[2,3-d]піримідин-6-карбонової кислотиОдержано естери 3-аміно-5-метил-2-алкілтіо-4-оксо-3,4-дигідротієно[2,3-d]піримідин-6-карбонової кислоти, алкіл 2-алкіл-6-метил-5-оксо-5H-[1,3,4]тіадіазоло[3,2-а]тієно[2,3-d]піримідин-7-карбоксилати та алкіл 6-метил-5-оксо-2-(3-арил)-5H-[1,3,4]тіадіазоло[3,2-а]тієно[2,3-d]піримідин-7-карбоксилати, а також похідні 7-метил-6-оксо-2H,6H-тієно[2",3":4,5]піримідо[2,1-b][1,3,4]тіадіазин-8-карбонової кислоти. Встановлено, що етил 3-аміно-5-метил-2-(4-метилбензилтіо)-4-оксо-3,4-дигідротієно[2,3-d]піримідин-6-карбоксилат виявляє високу аналгетичну та протизапальну активність; N8-(2-хлорфеніл)-7-метил-6-оксо-3-феніл-2H,6H-тієно[2",3":4,5]піримідо[2,1-b][1,3,4]тіадіазин-8-карбоксамід (для С. albicans: МБСТК = 15,6 мкг/мл, МБЦК = 31,25 мкг/мл) є найбільш активною протимікробною сполукою серед тестованих. Синтезирован этиловый эфир 4-гидразино-5-метилтиено[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты, путем обработки этилового эфира 5-метил-4-хлортиено[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты трехкратным избытком гидразингидрата; на его основе получены этиловые эфиры 4-{2-[(4-арил)суль-фонил]гидразино}-5-метилтиено[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты (в реакции с аренсульфонилхлоридами) и 3,9-диметилтиено[3,2-e][1,2,4]триазоло[4,3-с]пиримидин-8-карбоновой кислоты (в реакции с небольшим избытком уксусного ангидрида). Установлено, что взаимодействие эфиров 3-амино-5-метил-4-оксо-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты с алкилгалогенидами приводит к образованию эфиров 3-амино-5-метил-2-алкилтио-4-оксо-3,4-дигидротиено[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты, а их ацилирование ангидридами кислот и арилизотиоцианатами к получению алкил 2-алкил-6-метил-5-оксо-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-а]тиено[2,3-d]пиримидин-7-карбоксилатов и алкил 6-метил-5-оксо-2-(3-арил)-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-а]тиено[2,3-d]пиримидин-7-карбоксилатов, соответственно. Путем взаимодействия производных 3-амино-5-метил-4-оксо-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты с фенацилбромидами в ДМФА в одну стадию получены производные 7-метил-6-оксо-2H,6H-тиено[2",3":4,5]пиримидо[2,1-b][1,3,4]тиадиазин-8-карбоновой кислоты.Тому з метою пошуку нових біологічно активних сполук гетероциклічного ряду ми зосередили свою увагу на синтезі та модифікації похідних 5-метилтієно[2,3-d]піримідин-6-карбонової кислоти, які містять гідразино-чи меркаптогрупу у положенні 4, а також похідних у ряду 3-аміно-5-метил-4-оксо-2-тіоксо-1,2,3,4-тетрагідротієно[2,3-d]піримідин-6-карбонової кислоти. Метою дисертаційної роботи є синтез нових речовин, у тому числі конденсованих гетероциклічних систем на основі 5-метилтієно[2,3-d]піримідин-6-карбонової кислоти, які містять гідразино-чи меркаптогрупу у положенні 4, а також похідних 3-аміно-5-метил-4-оксо-2-тіоксо-1,2,3,4-тетрагідротієно[2,3-d]піримідин-6-карбонової кислоти. Обєкти дослідження: похідні 5-метилтієно[2,3-d]піримідин-6-карбонової кислоти, які містять гідразино-чи меркаптогрупу у положенні 4, та похідні 3-аміно-5-метил-4-оксо-2-тіоксо-1,2,3,4-тетрагідротієно[2,3-d]піримідин-6-карбонової кислоти і продукти їх хімічних перетворень. У роботі вперше здійснено синтез естерів та ариламідів 3-аміно-5-метил-4-оксо-2-тіоксо-1,2,3,4-тетрагідротієно[2,3-d]піримідин-6-карбонової кислоти та похідних конденсованих гетероциклів, таких як алкіл 2-алкіл-6-метил-5-оксо-5H-[1,3,4]тіадіазоло[3,2-а]тієно[2,3-d]піримідин-7-карбоксилати, алкіл 6-метил-5-оксо-2-(3-арил)-5H-[1,3,4]тіадіазоло[3,2-а]тієно[2,3-d]піримідин-7-карбоксилати та похідні 7-метил-6-оксо-2H,6H-тієно[2",3":4,5]піримідо[2,1-b][1,3,4]тіадіазин-8-карбонової кислоти. Розроблені препаративні методики синтезу етилового естеру 5-метил-4-тіоксо-3,4-дигідротієно[2,3-d]піримідин-6-карбонової кислоти та його S-алкільних похідних, а також етилового естеру 4-гідразино-5-метилтієно[2,3-d]піримідин-6-карбонової кислоти, його сульфамоїльних похідних та кондесованих систем гетероциклів із фрагментом тієно[3,2-e][1,2,4]триазоло[4,3-с]піримідин-8-карбонової кислоти, гетероциклічних систем, таких як алкіл 2-алкіл-6-метил-5-оксо-5H-[1,3,4]тіадіазоло[3,2-а]тієно[2,3-d]піримідин-7-карбоксилати, алкіл 6-метил-5-оксо-2-(3-арил)-5H-[1,3,4]тіадіазоло[3,2-а]тієно[2,3-d]піримідин-7-карбоксилати та похідні 7-метил-6-оксо-2H,6H-тієно[2",3":4,5]піримідо[2,1-b][1,3,4]тіадіазин-8-карбонової кислоти; одержані внаслідок вивчення біологічної активності синтезованих сполук результати мають значну практичну цінність для дослідників, які займаються пошуком нових лікарських засобів серед сполук гетероциклічної природи.У якості ключового напівпродукту для синтезу цільових сполук нами було обрано етиловий естер 5-метил-4-хлортієно[2,3-d]піримідин-6-карбонової кислоти 3.

2. Основний зміст роботи