Синтез, химические превращения биологически активных функционализованных (O,N)гетеро-1,3-диенов и их кольчатых аналогов - Автореферат

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук Синтез, химические превращения биологически активных функционализованных (O,N)гетеро-1,3-диенов и их кольчатых аналогов Работа выполнена в Ставропольской государственной медицинской академии Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор Юровская Марина Абрамовна доктор химических наук, профессор Пржевальский Николай Михайлович доктор химических наук, доцент Великородов Анатолий Валерьевич Защита диссертационной работы состоится «19» декабря 2007 года в 1400 часов на заседании объединенного диссертационного совета по защите докторских и кандидатских диссертаций ДМ 307.001.04.Разработка удобных препаративных методов синтеза биологически активных гетероциклических соединений, в первую очередь, азагетероциклов, на основе новых легко доступных линейных и циклических производных поликарбонильных синтонов, имеющих в своем составе активированные оксоалкеновые, азади(три)еновые и сочлененные (сближенные) ?-и ?-дикарбонильные фрагменты является актуальной. Значительный интерес в теоретическом и практических отношениях представляют исследование химических превращений поликетидов при действии O-, S-, N-нуклеофильных реагентов, изучение циклизаций поли(три, тетра, пента, гекса)оксокарбоновых кислот и их производных при дегидратации и элиминировании легко уходящих групп, получение, изучение строения и исследование нуклеофильных реакций линейных азотистых и циклических карбонильных производных поликетидов, а также их фосфорсодержащих аналогов. Изучение и оценка биологической активности производных и аналогов (O,N)гетеро-1,3-диенов, некоторых продуктов их превращений и близких соединений, имеющих перспективные фармакофорные группы, ответственные за биологическое действие. На основе реакции ацилирования, формилирования, олефинирования по Виттигу и др. разработаны удобные препаративные методы получения разнообразных ациклических и кольчатых систем, содержащих фрагменты активированных (O,N)гетеро-1,3-диенов, в том числе аннелированных и бис-гетероциклических производных с различными заместителями в линейном и циклическом звеньях молекул. Установлено, что реакции некоторых активированных акцепторами (O,N)гетеро-1,3-диенов (например, ацилметиленоксиндолов) с нуклеофильными реагентами: аминами, производными гидразина приводят к образованию разнообразных продуктов присоединения или гетероциклизации, причем атака нуклеофилов осуществляется по нескольким электрофильным центрам (до четырех направлений атаки) в зависимости от строения субстрата, нуклеофильных свойств реагента и условий проведения реакций, а предсказать заранее направление нуклеофильного присоединения невозможно или затруднительно.С целью препаративного синтеза ?-трикетонов с различными карбонильными акцепторами, изучения их строения и химических превращений нами получены этиловые эфиры 2,6,7-тригидрокси-4,9-диоксо-2,5,7-декатриеновой кислоты (1) и 2-гидрокси-2-(3-гидрокси-4-метил-2,5-диоксо-3-циклопентенилиден)уксусной кислоты (2) конденсацией Клайзена ацетона или 2-бутанона (метилэтилкетона) с диэтилоксалатом в присутствии натрия при кипячении смеси в бензоле: В твердом состоянии эфир (2) имеет две высокочастотные не связанные водородной связью карбонильные группы и OH-хелатный цикл со связанным ВМВС карбонилом. Нами разработан очень простой и удобный препаративный метод синтеза 3-(2-оксоалкилиден)-3,4-дигидрохиноксалин-2(1H)-онов (3a-c), а также 4,5-дигидрокси-1-[3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1H)-илиден]-3,5-октадиен-2,7-диона (4) и 3-(2,3-дигидрокси-4-метил-5-оксо-1,3-циклопентадиен-1-ил)хиноксалин-2(1H)-она (5) реакцией ацетона, пинаколина, ацетофенона или 2-бутанона с диэтилоксалатом в присутствии натрия при кипячении смеси в бензоле с последующей обработкой уксусной кислотой и о-фенилендиамином. Первоначально образующийся в результате конденсации 2-бутанона с диэтилоксалатом (в соотношении 1:2) этиловый эфир 2-гидрокси(3-гидрокси-4-метил-2,5-диоксо-3-циклопентен-1-илиден)уксусной кислоты (8) также реагирует с о-фенилендиамином, образуя целевое соединение (5): Таким образом, предложен простой и удобный препаративный метод получения 3-[оксо(цикло)алкил(иден)]замещенных хиноксалин-2(1H)-онов, который может успешно применяться в синтезе также и других разнообразных ацилметильных (оксоилиденовых) производных хиноксалина и 1,4-бензоксазина.

Основное содержание работы