Синтез, хімічні властивості та біологічна активність 3,5-діамінотіофенів з електронодефіцитними замісниками в положеннях 2 та 4 - Автореферат

АВТОРЕФЕРАТ дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наукМи зупинили свою увагу на похідних 3,5-діамінотіофенів (3,5-ДАТ), які на сьогодні є маловивченими як з хімічної, так і фармацевтичної точок зору, так як добре відомо, що тіофенвмістні лікарські засоби широко використовуються в медичній практиці, наприклад: цефокситин (антибіотик цефалоспоринового ряду), бітіодин (протикашльовий засіб), кетотифен (антигістамінний засіб), пірантел (протигельмінтний), артрикаїн (місцево знеболюючий) та інші. Дисертацію виконано згідно з планом науково-дослідних робіт Національного фармацевтичного університету з проблеми МОЗ України “Хімічний синтез і аналіз біологічно активних речовин, створення лікарських засобів синтетичного походження” (номер державної реєстрації 0103 U 000475). Для досягнення зазначеної мети були поставлені наступні задачі: 1. розробити препаративну методику та здійснити синтез систематичного ряду заміщених 3,5-діамінотіофенів; 4. провести проектування та здійснити синтез комбінаторної бібліотеки 3,5-діамінотіофенів; 5. довести за допомогою інструментальних методів (ІЧ-, УФ/Вид-, ЯМР 1Н-спектроскопії, хромато-мас-спектрометрії, рентгеноструктурного аналізу) хімічну будову синтезованих сполук;Як основу для розробки препаративної методики отримання 3,5-ДАТ з різними замісниками в положеннях 2, 4, 5 була обрана конденсація Торпа. Першим етапом отримання 3,5-ДАТ було проведення конденсації арил(алкіл)сульфонілацетонітрилу (1) з арилізотіоціанатом (2). Дослідження можливості використання для синтезу 3,5-ДАТ різних основ - натрію або калію гідроксиду в спиртовому середовищі, калію або натрію алкоголяту, DBU, триетиламіну, показали, що найвищі виходи кінцевого продукту були отримані при використанні метилату натрію та DBU (39,5 та 43,4% відповідно), дещо нижчі при використанні натрія гідроксиду в метанолі (32,9%). За урахуванням вартості реагентів, а також зручність використання, при розробки препаративного методу перевага була віддана використанню метанольних розчинів натрію або калію гідроксидів. Спроба отримати ряд 4-арил-3,5-ДАТ (23) з арилацетонітрилів (22) була невдалою - кінцевий продукт був ідентифікований як сполука (24) (схема 4).Розроблено методи синтезу нових похідних 3,5-діамінотіофенів та проведено цілеспрямований пошук речовин з анальгетичною, протизапальною, антимікробною та гіполіпідемічною активністю серед сполук зазначеного ряду. Вперше розроблено „one-pot“ технологію синтезу заміщених 3,5-діамінотіофенів, шляхом взаємодії заміщених ацетонітрилів, арилізотіоціанатів та заміщених фенацилгалогенідів. Досліджено взаємодію заміщених ацетонітрилів, що мають різні за природою замісники, з арилізотіоціанатами та різними метиленактивними алкілуючими агентами з утворенням 3,5-діамінотіофенів заміщеними в положеннях 2 та 3. Вперше синтезовано 2-нітро-3,5-діамінотіофени шляхом взаємодії вихідних 3,5-діамінотіофенів з нітрозуючими реагентами.

2.Основний зміст роботи

1. Синтез та реакційна здатність 3,5-діамінотіофенів

1.1. Синтез 3,5-діамінотіофенів