Синтез, хімічні та біологічні властивості похідних 1-арил-2,4-піролідиндіонів - Автореферат

Міністерство охорони здоровя України АВТОРЕФЕРАТ дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наукНауковий керівник:доктор фармацевтичних наук, професор Таран Світлана Григорівна Національний фармацевтичний університет, професор кафедри медичної хімії Офіційні опоненти: доктор фармацевтичних наук, ПРОФЕСОРГЕОРГІЯНЦ Вікторія Акопівна Національний фармацевтичний університет, завідувач кафедри фармацевтичної хімії доктор фармацевтичних наук, професор Демченко Анатолій Михайлович Державна установа «Інститут фармакології та токсикології» АМН України,завідувач відділу синтезу фізіологічно активних речовин Захист відбудеться 28.05.2010 року о годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.605.01 при Національному фармацевтичному університеті за адресою: 61002, м. З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Національного фармацевтичного університету (61168, м.З огляду на це, робота присвячена дослідженню маловивчених на сьогодні похідних 2,4-піролідиндіону - амідам 4-гідрокси-1-R-1,5-дигідропірол-2-он-3-карбонової кислоти та 4-амінозаміщеним похідним 1-R-1,5-дигідропірол-2-онів, які, за даними літератури, мають нерозкритий потенціал фармакологічних властивостей. Для досягнення поставленої мети вирішувалися наступні задачі: · здійснити синтез вихідних естерів 4-гідрокси-1-арил-1,5-дигідропірол-2-он-3-карбонових кислот та вивчити їх реакційну здатність в реакціях з різноманітними амінами; · запропонувати оптимальні умови синтезу та одержати низку алкіл-, арил-та гетериламідів 4-гідрокси-1-арил-1,5-дигідропірол-2-он-3-карбонових кислот; · виходячи з N-заміщених 2,4-піролідиндіонів синтезувати 4-R-аміно-1-арил-1,5-дигідропірол-2-они, 4-О-алкіл-1-арил-1,5-дигідропірол-2-они та 3-іліденпохідні 1-арил-2,4-піролідиндіонів; Здійснено синтез 102 не описаних в літературі похідних N-R-2,4-піролідиндіонів: амідів 4-гідрокси-1-арил-1,5-дигідропірол-2-он-3-карбонових кислот, 4-R-аміно-1-арил-1,5-дигідропірол-2-онів, 4-О-алкіл-1-арил-1,5-дигідропірол-2-онів, 3-іліденпохідних 1-арил-2,4-піролідиндіонів та 4-гідрокси-1-R-3-(1Н-бензімідазол-2-іл)-1,5-дигідропірол-2-онів.Тому початковим етапом досліджень було одержання вихідних естерів 4-гідрокси-1-R-1,5-дигідропірол-2-он-3-карбонових кислот 4, які було синтезовано за методом Ласея (схема 1). Одержані естери 4-гідрокси-1-арил-1,5-дигідропірол-2-он-3-карбонових кислот (4) зацікавили нас ще й можливістю виділити незаміщені в положенні 3 тетрамові кислоти, що надавало перспективи подальшої хімічної модифікації N-R-піролідин-2,4-діонів 7 за участю метиленового угрупування в положенні 3. Але при спробі провести реакцію в середовищі ДМФА (схема 4, Б) несподівано для нас замість очікуваного аніліду з реакційної суміші було виділено інший продукт 11г; цікаво, що такий самий продукт утворився при спробі перекристалізувати анілід 10 г з ДМФА (схема 4, В). Таким чіном, проведені дослідження реакції ацилювання амінів етиловими естерами 4-гідрокси-1-арил-1,5-дигідропірол-2-он-3-карбонових кислот (4) надають підстави стверджувати, що при термодінамічно контрольованій взаємодії реакція відбувається за участю карбонілу естерного угрупування; а за умов кислотного каталізу реакція перебігає за атомом карбону в положенні 4 пірольного циклу. За цією методикою також одержано гетериламіди 4-гідрокси-1-R-1,5-дигідропірол-2-он-3-карбонових кислот 10 з,и які не вдалося синтезувати при ацилюванні нерозчинних у ксилолі гетериламінів естерами 4. естер кислота синтезований карбоновийУ відповідності до поставлених в роботі задач здійснено спрямований синтез не описаних в літературі похідних 2,4-піролідиндіону: заміщених амідів 4-гідрокси-1-арил-1,5-дигідропірол-2-он-3-карбонових кислот, 4-R-аміно1-арил-1,5-дигідропірол-2-онів, 4-О-алкіл-1-арил-1,5-дигідропірол-2-онів, 3-ілідензаміщених 1-арил-2,4-піролідиндіонів, 4-гідрокси-1-R-3-(1Н-бензоімідазол-2-іл)-1,5-дигідропірол-2-онів. Синтезовано ряд вихідних N-заміщених етилових естерів 4-гідрокси-1,5-дигідропірол-2-он-3-карбонових кислот та досліджена їх реакційна здатність. Поведінка етилових естерів 4-гідрокси-1-R-1,5-дигідропірол-2-он-3-карбонових кислот в реакціях з амінами залежить від умов - при термодінамічно контрольованій взаємодії реакція відбувається за участю естерного угрупування з утворенням відповідних амідів, а в кінетично контрольованій реакції активується електрофільний центр за положенням С4, що приводить до 4-R-аміно-1-арил-1,5-дигідропірол-2-онів. Розроблено альтернативну методику синтезу амідів 4-гідрокси-1-R-1,5-дигідропірол-2-он-3-карбонових кислот, спрямованість якого забезпечується формуванням амідного фрагменту ще на стадії вихідної сполуки.

Основний зміст роботи