Синтез, хімічні перетворення та біологічна активність похідних піримідинтіону, хіназолінтіону та піримідо[5,4-d]піримідину - Автореферат

Робота виконана на кафедрі органічної хімії Національного фармацевтичного університету Міністерства охорони здоровя України. Науковий керівник:доктор хімічних наук, професор КОВАЛЕНКО Сергій Миколайович Національний фармацевтичний університет, завідувач кафедри управління якістю. Офіційні опоненти: доктор хімічних наук, професор БОЛОТОВ Валерій Васильович Національний фармацевтичний університет, завідувач кафедри аналітичної хімії; Захист відбудеться “01” лютого 2008 року о 1000 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.605.01 при Національному фармацевтичному університеті за адресою: 61002, м. З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Національного фармацевтичного університету (61168, м.Метою даної роботи є синтез нових біологічно активних сполук, що містять піримідиновий фрагмент, дослідження їх реакційної здатності; вивчення будови синтезованих сполук фізико-хімічними методами; проведення компютерного прогнозування фармакологічної активності зазначеного класу сполук та встановлення деяких закономірностей взаємозвязку "будова - біологічна дія"; здійснення біологічного скринінгу на анальгетичну, антиексудативну, снодійну та діуретичну активності з метою відбору найбільш перспективної речовини для подальшого вивчення. Для досягнення зазначеної мети були поставлені наступні завдання: 1. здійснити синтез 4-аміно-5-арилсульфоніл-1Н-піримідинтіонів-2, 4-аміно-5-(2-тієнілсульфоніл)-1Н-піримідинтіонів-2 та алкілування отриманих продуктів; Методи досліджень - методи синтезу сполук, що містять піримідиновий фрагмент; фізико-хімічні методи дослідження: УФ/Вид-, ІЧ-спектрофотометрія, спектроскопія ЯМР 1Н, хромато-мас-спектрометрія, РСА та ВЕРХ; віртуальний скринінг сполук з використанням компютерної програми PASS; фармакологічний скринінг; статистичні методи обробки даних. Вперше одержано 4-аміно-5-арилсульфоніл-1Н-піримідинтіони-2, 4-аміно-5-(2-тієнілсульфоніл)-1Н-піримідинтіони-2 та продукти їх алкілування, а також 2,4,6,8-тетразаміщенні піримідо[5,4-d]піримідини. Розроблено та удосконалено синтетичні методи одержання 4-аміно-5-арилсульфоніл-1Н-піримідинтіонів-2, 4-аміно-5-(2-тієнілсульфоніл) - 1Н-піримідинтіонів-2, 4-амінохіназолін-2-тіонів і їх алкілованих похідних, а також 2,4,6,8-тетразаміщенних піримідо[5,4-d] піримідинів, що дозволяє суттєво розширити можливості цілеспрямованого пошуку БАР серед зазначених класів сполук.Нагрівання одержаних сполук (1.03a-d) з тіосечовиною в розчині метилату натрію в метанолі приводить до 4-аміно-5-арилсульфоніл-1Н-піримідинтіонів-2, або 4-аміно-5-(2-тієнілсульфоніл)-1Н-піримідинтіонів-2 (1.04a-d) відповідно. В ЯМР-1Н-спектрах N-арилацетамідів 4-аміно-5-арилсульфоніл-1Н-піримідинтіонів-2 та 4-аміно-5-(2-тієнілсульфоніл)-1Н-піримідинтіонів-2 (1.05a-t) спостерігаються сигнали протонів ароматичних замісників в області 6.8-8.3 м.ч. Спосіб полягає у взаємодії 2-амінобензонітрилу (2.01а) з ізотіоціанатами (2.02a-e), спосіб полягає у взаємодії 2-ізотіоціанобензонітрилу (2.02f) з амінами (2.01b-f) (. Реакція взаємодії 2-ізотіоціанобензонітрилів з амінами крім того, дозволяє синтезувати 2-ізотіоціанобензонітрил (2.02f) та варіювати замісник завдяки використанню різних амінів, у той час як синтез за способом (А) з використанням ізотіоціанатів потребує значно більших зусиль та потребує одержання кожного ізотіоціанату (2.02a-e). При взаємодії 2-ізотіоціанобензонітрилу (2.02f) з амінами (2.01b-f) спочатку утворюються відповідні 3-R-4-іміно-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-2-тіони (2.03а-e), які перегруповуються у відповідні 4-R-амінохіназолін-2-тіони (2.04а-e) за умов реакції Дімрота.Синтезовано мало вивчені 4-аміно-5-арилсульфоніл-1Н-піримідинтіони-2 та 4-аміно-5-(2-тієнілсульфоніл)-1Н-піримідинтіони-2, та продукти їх алкілування з метою пошуку нових біологічно активних сполук. Встановлено що для синтезу похідних 4-амінохіназолін-2-тіонів, препаративним методом є взаємодія 2-ізотіоціанобензонітрилу з амінами, в умовах реакції перегрупування Дімрота, а також проведено та досліджено реакції алкілування 4-амінохіназолін-2-тіонів. Направлення алкілування вивчалося за допомогою методів РСА та ЯМР 1Н-спектроскопії, доведено що при взаємодії 4-амінохіназолін-2-тіонів з алкілуючими агентами, утворюються S-алкіловані похідні. З використанням програми PASS було спрогнозовано вірогідну біологічну дію 4-аміно-5-арилсульфоніл-1Н-піримідинтіонів-2, 4-аміно-5-(2-тієнілсульфоніл)-1Н-піримідинтіонів-2 та продуктів їх алкілування, а також 4-R-амінохіназолін-тіонів-2 та продуктів їх алкілування.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ