Синтез, хімічні перетворення і біологічна активність похідних 2-тіоксо-2,3-дигідро[1]бензофуро [3,2-d]піримідин-4-онів та їх 2-оксоаналогів - Автореферат

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВЯ УКРАЇНИ СИНТЕЗ, ХІМІЧНІ ПЕРЕТВОРЕННЯ І БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ ПОХІДНИХ 2-ТІОКСО-2,3-ДИГІДРО[1]БЕНЗОФУРО [3,2-d]ПІРИМІДИН-4-ОНІВ ТА ЇХ 2-ОКСОАНАЛОГІВДосліджено взаємодію етил 3-ізотіоціанато-1-бензофуран-2-карбоксилату з первинними і вторинними амінами, в результаті одержано N1-(2-карбетоксибензо[b]фуран-3-іл)-N2-заміщені тіосечовини. Разработан новый подход к синтезу новых 3-замещенных 2-тиоксо-2,3-дигидро[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-4(1Н)-онов, основанный на взаимодействии этил 3-изотиоцианато-1-бензофуран-2-карбоксилата с различными аминами в присутствии триэтиламина. Для 3-[4-оксо-2-тиоксо-1,4-дигидро[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-3(2H)-ил]етановой и пропановой кислот исследована реакция амидирования ароматическими и алифатическими аминами с использованием 1,1’-карбонилдиимидазола, в результате чего получены N-замещенные-3-[4-оксо-2-тиоксо-1,4-дигидро[1]бензофуро [3,2-d]пиримидин-3(2H)-ил]амиды этановой и пропановой кислот. Синтезированы 3-N-замещенные[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2,4(1H, 3H)дионы с использованием двух методов: взаимодействием этил 3-амино-1-бензофуран-2-карбоксилата с изоцианатами и окислением 3-замещенных 2-тиоксо-2,3-дигидро[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-4(1Н)-онов. Разработана препаративная методика алкилирования 3-N-замещенных[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дионов, на основании которой синтезирована комбинаторная библиотека 2-(3-бензил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-1-ил-N-алкил(арил)ацетамидов и 3-бензил-1-(4-R-бензил)-1Н-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2,4-дионов.В цьому аспекті перспективним класом сполук є похідні 2-тіоксо-2,3-дигідро[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-4-онів та їх 2-оксоаналоги, які містять у своїй структурі бензофурановий і піримідиновий фрагменти. Дослідити реакцію алкілування 2-тіоксо-2,3-дигідро[1]бензофуро[3,2-d] піримідин-4(1Н)-онів амідами хлороцтової кислоти. Синтезувати сполуки ряду N-заміщених-3-[4-оксо-2-тіоксо-1,4-дигідро[1] бензофуро[3,2-d]піримідин-3(2H)-іл]амідів етанової та пропанової кислот та провести реакцію їх алкілування. Синтезувати комбінаторні бібліотеки 2-тіоксо-2,3-дигідро[1]бензофуро [3,2-d]піримідин-4(1Н)-онів та 2-[(3-заміщених-4-оксо-3,4-дигідро[1]бензофуро [3,2-d]піримідин-2-іл)сульфаніл]-3-N-алкіл(арил)ацетамідів. Розроблені методи синтезу N1-(2-карбетоксибензо[b]фуран-3-іл)-N2-заміщених тіосечовин та сечовин, похідних 2-тіоксо-2,3-дигідро[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-4(1Н)-онів, 2-[(3-заміщених-4-оксо-3,4-дигідро[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-2-іл)сульфаніл]-3-N-алкіл(арил)ацетамідів, N-заміщених-3-[4-оксо-2-тіоксо-1,4-дигідро[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-3(2H)-іл]амідів етанової та пропанової кислот, 3-N-заміщених[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-2,4(1H,3H)-діонів та продуктів їх алкілування доведено до рівня препаративних методик, що збагачує можливості цілеспрямованого органічного синтезу БАР.Як вихідну сполуку для синтезу цільових сполук використано етил 3-аміно-1-бензофуран-2-карбоксилат 4, синтез якого здійснено двома методами. Згідно з другим методом (метод В) етил 3-аміно-1-бензофуран-2-карбоксилат 4 синтезували взаємодією 2-гідроксибензонітрилу 1 з 2-бромдіетилмалонатом 8 (схема 1). Запропонований альтернативний метод В дає можливість провести реакцію в одну стадію, підвищити вихід та чистоту продукту реакції. Як вихідну речовину для синтезу сполук ряду N1-(2-карбетоксибензо[b]фуран-3-іл)-N2-заміщених тіосечовин 11{1-8} використовували етил 3-ізотіоціанато-1-бензофуран-2-карбоксилат 9, синтез якого проводили взаємодією етил 3-аміно-1-бензофуран-2-карбоксилату 4 з тіофосгеном (схема 2). Вперше, використовуючи альтернативний підхід до синтезу тіонів, було проведено конденсацію ізотіоціанату 9 з гліцином 10{20} та аланіном 10{21} (схема 6), яка приводила до кислот 12{12,13} що дозволило одержати додатковий реакційний центр в молекулі та провести реакцію амідування отриманих 3-[4-оксо-2-тіоксо-1,4-дигідро[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-3(2H)-іл]етанової та пропанової кислот 12{12,13}.Запропоновано альтернативний метод синтезу етил 3-аміно-1-бензофуран-2-карбоксилату шляхом взаємодії 2-гідроксибензонітрилу з 2-бромдіетилмалонатом. Показано його переваги перед методом, що полягає у взаємодії 2-гідроксибензонітрилу з етилхлорацетатом з подальшою циклізацією натрій етилатом. Запропоновано оптимальні умови синтезу N1-(2-карбетоксибензо[b]фуран-3-іл)-N2-заміщених тіосечовин та сечовин, які є інтермедіатами при синтезі нових БАР - 2-тіоксо-2,3-дигідро[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-4(1Н)-онів. Запропоновано альтернативний підхід до синтезу 3-заміщених 2-тіоксо-2,3-дигідро[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-4(1Н)-онів, який дозволяє використовувати більш широкий набір амінних компонентів, а умови реакції їх алкілування доведено до рівня препаративної методики.

2. Основний зміст роботи