Синтез, фізико-хімічні та фармакологічні властивості потенційних нейротропних засобів - похідних 1-R-5-аміно-1,2,3-тріазол(1Н)-4-карбонових кислот та 1-R-1,2,3-триазол(1Н)-4,5-дикарбонових кислот - Автореферат

АВТОРЕФЕРАТ дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук Синтез, фізико-хімічні та фармакологічні властивості потенційних нейротропних засобів - похідних 1-R-5-аміно-1,2,3-тріазол(1Н)-4-карбонових кислот та 1-R-1,2,3-триазол(1Н)-4,5-дикарбонових кислотРобота виконана на кафедрі фармацевтичного права Інституту підвищення кваліфікації спеціалістів фармації Національного фармацевтичного університету Міністерства охорони здоровя України. Науковий керівник: Георгіянц Вікторія Акопівна - доктор фармацевтичних наук, професор, завідувач кафедри фармацевтичної хімії Національного фармацевтичного університету Міністерства охорони здоровя України. Офіційні опоненти: Петюнін Геннадій Павлович, доктор фармацевтичних наук, професор, завідувач кафедри клінічної біохімії та судовомедичної токсикології Харківської медичної академії післядипломної освіти Міністерства охорони здоровя України Захист відбудеться 11 червня 2010 р. о 12.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.605.02 при Національному фармацевтичному університеті (61002, м.Попередніми дослідженнями вчених були виділені фармакофорні фрагменти, що сприяють прояву цієї дії - фрагмент 1,2,3-триазолу, залишки бензиламіну та деяких заміщених анілінів, що і було покладено в основу наших досліджень. Дослідити умови конденсації анілідів ціаноацетатної кислоти з бензил(арил)-азидами та здійснити хімічні перетворення цільових продуктів - ариламідів 1-бензил(арил)-5-аміно-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбонових кислот - в умовах ацилювання та перегрупування Димрота; Розроблено препаративні методи синтезу нових арил(арилалкіл)амідів 1-R-5-аміно-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбонових кислот взаємодією арил(бензил)азидів з відповідними амідами ціаноацетатної кислоти в умовах основного гомогенного каталізу. Вперше здійснено термічну ізомеризацію ариламідів 1-арил-5-аміно-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбонових кислот за механізмом реакції Димрота, в результаті чого вперше одержано похідні 5-ариламіно-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбонових кислот. Розроблені препаративні методи синтезу арил(арилалкіл)амідів 1-R-5-аміно-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбонових кислот та 1-R-1,2,3-триазол(1Н)-4,5-дикарбонових кислот можуть бути використані синтетиками при одержанні аналогів синтезованих речовин.Синтез цільових ариламідів 1-заміщений бензил-5-аміно-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбонових кислот (29-61) здійснювали конденсацією вихідних анілідів ціаноацетатної кислоти з бензилазидами (28) в умовах основного каталізу при використанні системи метанол-метилат натрію (схема 2). 1), процес нагрівання 4-фторбензиламіду 1-(4-хлорофеніл)-5-аміно-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбонової кислоти не супроводжується жодними змінами до температури 175?С, коли на кривій DTA зявляється ендотермічний максимум, який свідчить про утворення нових звязків. З метою подальшого вивчення хімічних властивостей даного класу сполук та реакційної здатності аміногрупи в 5 положенні триазольного кільця нами було досліджено ацилювання 1-R-5-аміно-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбонових кислот. Взаємодія 3-метиланіліду 1-феніл-5-аміно-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбонової кислоти (77) з ацетатним ангідридом відбулась за 2 години (схема 5). Відповідно до результатів прогнозу фармакологічної активності нами було сплановано проведення фармакологічного скринінгу на дослідження протисудомних властивостей, які можуть виявити 27 з 34 похідних анілідів 1-заміщений бензил-5-аміно-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбонових кислот, що становить 79%.Здійснено цілеспрямований пошук нових перспективних протисудомних засобів шляхом синтез похідних 1,2,3-триазолу - 1-R-5-аміно-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбонових кислот та 1-R-1,2,3-триазол(1Н)-4,5-дикарбонових кислот та 1-R-1,2,3-триазол(1Н)-4,5-дикарбонових кислот, для яких розроблено препаративні методи синтезу, фізико-хімічними методами доведено будову та на основі фармакологічного скринінгу встановлено закономірності взаємозвязку структура-активність. Здійснено синтез арил(арилалкіл)амідів 1-R-5-аміно-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбонових кислот та 1-R-1,2,3-триазол(1Н)-4,5-дикарбонових кислот взаємодією відповідних арил(арилалкіл)амідів ціаноацетатної кислоти з арил(бензил)азидами. Синтезовано продукти термічної ізомеризації синтезованих сполук в умовах перегрупування за механізмом Димрота - аміди 5-ариламіно-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбонових кислот та вивчено оптимальну температуру перебігу реакції за допомогою термогравіметрії. Встановлено, що похідні 1-бензилзаміщених-5-аміно-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбонових кислот не вступають до реакцій термічної ізомеризації на відміну від 1-арилпохідних. Розроблено препаративний метод синтезу 1-R-1,2,3-триазол(1Н)-4,5-дикарбонових кислоти та їх метилових естерів - взаємодією арил(арилалкіл)азидів з ацетилендикарбоновою кислотою та її метиловим естером відповідно в середовищі етилацетату.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ