Синтез, фізико-хімічні та біологічні властивості S-похідних 5-(3-піридил)- та 5-(3-піридил)-4-феніл-1,2,4-тріазоліл-3-тіону - Автореферат

Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л. Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наукДля досягнення поставленої мети вирішувалися такі завдання: - розробити найбільш ефективні способи синтезу 5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіону та 4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіону; на основі УФ-спектрів поглинання 5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіону та 4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіону в різних розчинниках дослідити наявність у них тіон-тіольної таутомерії; запропонувати найбільш ефективний спосіб отримання 2-[5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислот, їх естерів, гідразидів, амідів, іліденгідразидів, а також вивчити реакції циклізації 2-[5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатної кислоти з карбонільними сполуками; для біологічних досліджень синтезувати водорозчинні солі 2-[5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислот; Запропоновано перспективний напрямок в синтезі біологічно активних сполук на основі 5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіону та 4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіону, що полягає в синтезі нових S-похідних 1,2,4-тріазолу, які містять 3-піридиновий радикал. Вперше розроблені препаративні методи синтезу, встановлено будову та індивідуальність, вивчені фізико-хімічні та біологічні властивості 5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіону, 4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіону, 3-[5-(алкілтіо)-2Н-1,2,4-тріазол-3-іл]піридинів, 3-[5-(алкілтіо)-4-феніл-1,2,4-тріазол-3-іл] піридинів, 2-[5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]-1-арилетанонів, 2-[4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]-1-арилетанонів, 2-[5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]-1-арилетанолів, 2-[4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]-1-арилетанолів, 5-R1-6-R2-2-(піридин-3-іл)-тіазоло-[3,2-в]-1,2,4-тріазолів, 2-[5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислот, їх естерів, солей, гідразидів, амідів, іліденгідразидів та 5-іліден-2-(піридин-3-іл)-тіазоло-[3,2-в]-1,2,4-тріазол-6(5Н)-онів.Синтез 5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіону, 4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіону, 3-[5-(алкілтіо)-4R1-1,2,4-тріазол-3-іл]піридинів, синтез і перетворення 2-[5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]-1-арилетанонів та 2-[5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислот Як вихідні речовини для синтезу S-алкілтіопохідних 1,2,4-тріазол-3-тіонів нами використовувались 5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіон та 4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіон, які отримані нами за відомими в літературі методами. Для вирішення питання про направленність реакції алкілування 5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіону (1) та 4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіону (2) нами проведено квантово-хімічні розрахунки цих молекул за методом Хюкеля. Алкілування 5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіону (1) та 4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіону (2) галоїдними алканами (етилбромід, пропілхлорид, ізопропілхлорид, амілбромід, ізоамілйодид, гептилйодид, октилйодид, децилхлорид) проводилось нами в середовищі етанолу в присутності еквімолекулярної кількості натрій гідроксиду, при цьому отримано ряд 3-алкілтіопохідних 3а-в, е-к. Встановлено, що 5-(піридин-3-іл)-2H-1,2,4-тріазол-3-тіон (1) та 4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіон (2) реагують з ?-галогенкетонами з утворенням відповідних 2-[5-(піридин-3-іл)-4R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]-1-арилетанонів (4а-е).З метою пошуку біологічно активних сполук, більшість синтезованих нами речовин було піддано біологічним дослідженням. Дослідження проводились на гостру токсичність, протимікробну, діуретичну, протизапальну, депримуючу, а також досліджувався вплив синтезованих сполук на набряк мозку, обумовлений широкосмуговою вібрацією. Досліди проводились на кафедрі мікробіології і вірусології Запорізького державного медичного університету (завідувач кафедри професор Сіліна Т.М.), кафедрі клінічної фармакології, фармації та фармакотерапії Запорізького державного медичного університету (завідувач кафедри професор Крайдашенко О.В.), кафедрі фармакології з курсом клінічної фармакології Кримського державного медичного університету імені С.І. Георгієвського (завідувач кафедри професор Сапєгін І.Д.), кафедрі клінічної фармакології та фармакотерапії Національного фармацевтичного університету (професор кафедри Самура Б.А.).

Основний зміст роботи