Синтез, фізико-хімічні та біологічні властивості ацильних похідних 4-(адамантил-1)-тіазоліл-2-аміну - Автореферат

АВТОРЕФЕРАТ дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук СИНТЕЗ, ФІЗИКО-ХІМІЧНІ ТА БІОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ АЦИЛЬНИХ ПОХІДНИХРобота виконана на кафедрі фармацевтичної хімії Національного фармацевтичного університету, Міністерство охорони здоровя України. Науковий керівник: доктор хімічних наук, професор Національний фармацевтичний університет, професор кафедри фармацевтичної хімії Захист відбудеться “21” березня 2003 року о 1200 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.605.01 при Національному фармацевтичному університеті за адресою: 61002, м. З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Національного фармацевтичного університету (61168, м.В той же час, починаючи з 1964 року, коли були виявлені противірусні властивості мідантану і ремантадину, спостерігається постійне зростання числа досліджень в цій області. Це зумовлено не тільки своєрідністю будови молекули адамантану, наслідком чого є ряд унікальних особливостей в його хімічних та фізичних властивостях, але й перспективністю практичного використання його похідних - від термостійких полімерів, мастильних матеріалів і реактивних палив до компонентів штучної крові (перфторований адамантан) і лікарських засобів широкого спектра дії - на сьогодні виробляється біля 20 ефективних лікарських препаратів, похідних адамантану. Поєднання в одній молекулі таких активних фармакофорів, як адамантан та тіазол, створює реальні передумови для синтезу на основі ацильних похідних 4-(адамантил-1)-тіазоліл-2-аміну нових малотоксичних та високоактивних фармакологічних засобів, що є одним з найбільш актуальних питань сучасної фармацевтичної науки. Виходячи з наведеного вище та враховуючи тривожну ситуацію з профілактики і лікування туберкульозу, що склалася в усьому світі і, зокрема, в Україні, метою даної роботи є пошук і створення нових потенційних протитуберкульозних засобів в ряду 4-(адамантил-1)-тіазоліл-2-амідів щавлевої та 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот. Здійснити синтез адамантанвміщуючих амідів 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот.З іншого боку, використання як ацилюючих агентів щавлевої та 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот дає можливість цілеспрямовано вносити зміни в хімічну будову кінцевих продуктів, добиваючись тим самим покращення заданих біологічних властивостей. Синтез вихідного в даному випадку етилового ефіру N-4-(адамантил-1)-тіазоліл-2-оксамінової кислоти (2) можна здійснити двома способами: ацилюванням 4-(адамантил-1)-тіазоліл-2-аміну (1) надлишком діетилоксалату в умовах термолізу (спосіб А), або ж етоксалілхлоридом в присутності акцептора хлороводню (спосіб Б). Таким чином, препаративним методом одержання етилового ефіру N-4-(адамантил-1)-тіазоліл-2-оксамінової кислоти (2) нами рекомендовано спосіб Б, який дозволяє синтезувати цільовий продукт з високим виходом і разом з тим найбільш раціонально використовувати 4-(адамантил-1)-тіазоліл-2-амін. Група RNH-в ряду активності покидаючих груп поступається RO-, що у випадку досліджуваної нами реакції є визначальним фактором і амідування ефіру 2, принаймні еквімолярними кількостями алкіламінів та при кімнатній температурі, перебігає переважно по складноефірній групі з утворенням відповідних N"-R-заміщених амідів N-4-(адамантил-1)-тіазоліл-2-оксамінової кислоти (4). Наступний розділ наших досліджень з пошуку потенційних протитуберкульозних засобів присвячений адамантанвміщуючим амідам 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот, синтез яких здійснено за розробленою раніше методикою, тобто термолізом еквімолярних кількостей етилових ефірів відповідних хінолін-3-карбонових кислот (7) та 4-(адамантил-1)-тіазоліл-2-аміну (1) в присутності невеликої кількості ДМФА (Схема 2).Вивчена реакція амідування етилового ефіру N-4-(адамантил-1)-тіазоліл-2-оксамінової кислоти алкіламінами, в результаті чого запропоновано препаративний метод одержання відповідних N"-R-заміщених амідів. На основі етилових ефірів відповідних хінолін-3-карбонових кислот та адамантанвміщуючих амінів здійснено синтез 4-(адамантил-1)-тіазоліл-2-і адамантил-1-амідів 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот. Всі синтезовані адамантанвміщуючі аміди щавлевої і 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот (64 речовини) були піддані мікробіологічному скринінгу на виявлення протитуберкульозної активності, що дозволило в досліджуваному ряду сполук виявити певні закономірності звязку „структура - антимікобактеріальна дія”.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ