Синтез, фізико-хімічні та біологічні властивості амідованих похідних 4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідро-хінолін-3-карбонових кислот - Автореферат

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук Синтез, фізико-хімічні та біологічні властивості амідованих похідних 4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбонових кислотНауковий керівник:доктор хімічних наук, професор Українець Ігор Васильович Національний фармацевтичний університет, професор кафедри фармацевтичної хімії Офіційні опоненти: доктор фармацевтичних наук, ПРОФЕСОРБОЛОТОВ Валерій Васильович Національний фармацевтичний університет, завідувач кафедри аналітичної хімії доктор фармацевтичних наук, ПРОФЕСОРМАЗУР Іван Антонович Запорізький державний медичний університет, завідувач кафедри фармацевтичної хімії Захист відбудеться «03» квітня 2009 року о 1000год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.605.01 при Національному фармацевтичному університеті за адресою: 61002, м.В результаті туберкульоз вирвався з-під контролю і на початку 90-х років минулого століття настав переломний момент - замість поступового пониження захворюваності почалося стрімке погіршення епідеміологічної ситуації. Для досягнення зазначеної мети необхідно було вирішити такі задачі: - розробити препаративні методи одержання і здійснити синтез складних ефірів, анілідів та гетариламідів 1R-4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбонових кислот з використанням доступних реагентів; Запропоновано просту схему одержання та здійснено синтез серії складних ефірів 4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбонових кислот з використанням доступних реагент-тів. Вперше проведено деріватографічне вивчення термічної стійкості одного зі складних ефірів 4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбонових кислот, на підставі чого запропонована препаративна методика їх трансформації в аніліди та гетариламіди, яка дозволяє синтезувати цільові сполуки з препаративно високими виходами при мінімальних затратах реактивів та часу і одночасно уникати розкладання складноефірної групи та утворення небажаного 3Н-похідного. В окремих випадках використано рентгеноструктурний аналіз, за допомогою якого виявлені особливості просторової будови досліджуваного ряду сполук - N-R-амідів 4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбонових кислот, етилового ефіру 2-бромометил-5-оксо-1,2,6,7,8,9-гексагідро-5Н-оксазоло[3,2-а]хінолін-4-карбонової кислоти, а також їх синтетичних попередників - складних ефірів 4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбонових кислот.Аналіз літературних даних свідчить про те, що в плані пошуку нових потенційних протитуберкульозних засобів особливий інтерес представляють амідовані похідні 4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот. Продовжуючи дослідження в цій області, у своїй роботі ми фактично поставили перед собою завдання прослідкувати, яким же чином відібється на біологічних властивостях вивчених раніше похідних 4-гідроксихінолонів-2 відновлення бензольної частини молекули їхнього хінолінового ядра. Тому синтез цільових 1,2,5,6,7,8-гексагідропохідних ми запропонували проводити за більш ефективною та однозначною синтетичною схемою, основаною на використанні як вихідного напівпродукту етилового ефіру циклогесанон-2-карбонової кислоти 1. Аналіз спектрів ЯМР 1Н одержаних ефірів гексагідрохінолін-3-екарбонових кислот показує, що в розчині ДМСО-D6 ці сполуки існують виключно в 4-гідрокси-2-оксоформі, свідченням чого є зумовлені протонами 4-ОН-груп синглетні сигнали інтенсивністю 1Н в характерній для єнолів області - 13-14 м.д. Враховуючи хімічне оточення можна стверджувати, що у відносно слабкому полі знаходяться сигнали близьких за магнітними властивостями 5-СН2 та 8-СН2 груп, тоді як сигнали 6-СН2 і 7-СН2 груп зсунуті в бік сильного поля.З метою виявлення нових біологічно активних речовин протитуберкульозної дії здійснено синтез анілідів та гетариламідів 4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбонових кислот. Запропонована універсальна схема синтезу складних ефірів 4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбонових кислот, яка дозволяє одержувати цільові сполуки з замісниками як у піридиновій, так і у циклогексеновій частині молекули.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ