Синтез, фізико-хімічні та біологічні властивості амідів (6-R-4-оксо-4Н-хіназолін-3-іл)алкіл(арил)карбонових кислот - Автореферат

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВЯ УКРАЇНИЗахист відбудеться 21.12.2007 року о 13 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 35.600.02 у Львівському національному медичному університеті імені Данила Галицького за адресою: 79010, м. З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького (79000, м. Систематизовані підходи до синтезу амідів (6-R-4-оксо-4Н-хіназолін-3-іл) алкіл(арил)карбонових кислот і встановлено, що найбільш вдалим є карбонілдіімідазолідний метод. Для сполуки (1.61), яка на фоні низької токсичності послаблювала розвиток неврологічного дефіциту, прискорювала відновлення неврологічного статусу, поліпшувала процеси навчання та памяті, запобігала загибелі тварин із гострим та хронічним імобілізаційним стресом, гострим порушенням мозкового кровообігу, покращувала мозковий кровообіг, розроблена лабораторна методика синтезу та нормативно-аналітична документація. Систематизированы подходы к синтезу амидов (6-R-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)алкил(арил)карбоновых кислот и установлено, что наиболее доступным является карбонилдиимидазолидный метод синтеза.Виходячи з цього, розробка методів синтезу амідів та анілідів (4-оксо-4Н-хіназолін-3-іл)алкіл(арил)карбонових кислот, дослідження фізико-хімічних властивостей, біологічної активності і встановлення взаємозвязку між структурою та дією представляє безперечний інтерес як з теоретичної точки зору, так і в плані цілеспрямованого пошуку потенційних лікарських засобів. Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити такі завдання: O удосконалити відомі методи синтезу (6-R-4-оксо-4Н-хіназолін-3-іл)алкіл(арил)карбонових кислот; O розробити препаративні методи синтезу анілідів (6-R-4-оксо-4Н-хіназолін-3-іл)алкіл(арил)карбонових кислот; O дослідити можливості синтезу та умови одержання пептидоміметиків в ряду (6-R-4-оксо-4Н-хіназолін-3-іл)алкіл(арил)карбонових кислот; Активацією карбоксильної групи (6-R-4-оксо-4Н-хіназолін-3-іл)оцтових та (4-оксо-4Н-хіназолін-3-іл)бензойних кислот вперше синтезовано ряд раніше невідомих пептидоміметиків та анілідів, як потенційних біологічно активних сполук.Методи синтезу сполук, що містять пептидні звязки, різноманітні (залежать від поставленої мети) і складаються із декілька стадій: захист аміно-або карбоксильної групи амінокислоти; активація зазначених груп; конденсація і видалення захисних груп. В подальшому у відповідних (6-R-4-оксо-4Н-хіназолін-3-іл)оцтових кислот (1.2, 1.3) активували карбоксильну групу шляхом взаємодії з N,N-карбонілдіімідазолом (схема 1). Утворені імідазоліди кислот у безводному середовищі легко вступають в реакцію з метиловими естерами a(b)-амінокарбонових кислот з утворенням сполук (1.4-1.17). ПМР-спектри сполук (1.4-1.17) характеризуються сигналами протонів хіназолінової системи з відповідною мультиплетністю і розташовані наступним чином: синглет (H2), дублет (H5), триплети (H6 та H7) та дублет (H8). ПМР-спектри отриманих сульфаніланілідів (6-R-4-оксо-4Н-хіназолін-3-іл)оцтових кислот (1.52-1.57) характеризуються наявністю уширеного синглету амідного протону (10.85-10.65 м.ч.), сигналів СН2-групи (4.95-4.84 м.ч.) та набору ароматичних протонів хіназоліну та фенілу, причому останні проявляються як складний мультиплет (1.53, 1.55-1.57) або двома дублетами (1.54).Дослідження антиоксидантної та антирадикальної активностей, впливу синтезованих сполук на ОМБ у гомогенаті мозку щурів, а також антиамнестичної, нейропротекторної активності та вивчення гострої токсичності проводились на кафедрі фармакології Запорізького державного медичного університету (завідувач кафедри д.біол.н., проф. Павлов), дослідження АОА, АРА та геномопротективної активності проводились в гомогенаті печінки щурів у відділі біохімічної фармакології Інституту фармакології і токсикології АМН України (зав. відділом членкор. Враховуючи результати прогнозування біологічної активності, нами в подальшому синтезовані сполуки досліджувались на нейропротекторну, гепатопротекторну та протиракову активності. На першому етапі досліджували антирадикальну активність синтезованих сполук in vitro на моделях інгібування супероксидрадикалу та пероксинітрит радикалу; антиоксидантну активність - на моделях ферментативного, неферментативного ініціювання, окисної модифікації білка в умовах вільно-радикального окислення в гомогенаті головного мозку щурів. В продовження спрямованого пошуку нейропротекторів серед похідних 4-(4-оксо-4Н-хіназоліл-3)алкіл(арил)карбонових кислот нами в подальшому для сполуки 1.61, яка проявляла високу АОА та АРА на різних моделях ініціювання ВРО та високий антиамнестичний ефект, попереджаючи при цьому розвиток амнезії УРПУ, яку викликали введенням атропіну, був вивчений вплив на мозковий кровообіг, неврологічний статус і біохімічні показники при моделюванні ряду нейродеструктивних патологій (гострий імобілізаційний стрес (ГІС), хронічний імобілізаційний стрес (ХІС) та гостре порушення мозкового кровообігу (ГПМК)).

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ