Синтез, фізико-хімічні та біологічні властивості 2-r-4-метил-6-r’-сульфонілхінолінів - Автореферат

АВТОРЕФЕРАТ дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наукПоказано, що синтез 2-алкокси-4-метилхінолін-6-бензилсульфонів та 2-алкокси-4-метилхінолін-6-фенілсульфамідів найбільш зручно проводити шляхом нуклеофільного заміщення відповідних 4-метил-2-хлорохінолінів, одержаних попереднім заміщенням карбонільної групи відповідних 4-метил-1,2-дигідрохінолін-2-онів. В связи с этим разработаны оптимальные пути синтеза 4-метил-2-хлорхинолин-6-алкил-(гетерил-, арил-)сульфамидов и исследованы реакции их дальнейшего взаимодействия с нуклеофилами различной структуры. Показано, что наиболее препаративным методом получения целевых соединений следует считать метод предварительного получения 4-метил-2-хлорхинолин-6-сульфохлорида, путем замещения карбонильной группы 4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-сульфохлорида на атом хлора в среде фосфор трихлороксида с его дальнейшим амидированием соответствующими алифатическими, ароматическими и гетероциклическими аминами. Установлено, что в условиях реакции Ульмана нуклеофильное замещение производных 4-метил-2-хлорхинолин-6-сульфамидов проходит исключительно с образованием целевых 2-ариламино-4-метилхинолин-6-сульфамидов, а для получения соответствующих 2-алкиламино-4-метилхинолин-6-сульфамидов было осуществлено с использованием микроволновой активации. По результатам первичного микробиологического скрининга среди производных 2-алкокси-4-метилхинолин-6-бензилсульфонов выявлены соединения с высокой активностью по отношению к C. albicans, производные 2-алкокси-4-метилхинолин-6-фенилсульфамиды проявили высокую активность и на их основе проанализированы некоторые закономерности связи «структура - биологическая активность».Як відомо, похідні хінолінів зарекомендували себе як сполуки з протималярійною, антимікробною, протипухлинною, антиоксидантною, протизапальною активністю та сполуки, на основі яких можна здійснити чисельні хімічні перетворення шляхом введення фармакофорів, які приводять до виникнення нового виду біологічної активності або посилення вже відомого. Перспективними в цьому плані можна вважати сульфопохідні 2-хлорохіноліну, які є зручними проміжними сполуками для створення на їх основі нових біологічно активних сполук, що пояснюється наявністю реакційноздатного атома хлору, а також функціонально та біологічно активної сульфогрупи. Враховуючи вищезазначене, одержання ряду біологічно активних сульфопохідних 4-метил-2-хлорохінолінів та 2-R-4-метилхінолінів на їх основі є актуальним та перспективним напрямком досліджень в плані пошуку нових лікарських речовин. Для досягнення зазначеної мети були поставлені наступні завдання: - розробити оптимальні шляхи синтезу 4-метил-2-хлорохінолін-6-алкіл-(гетерил-, арил-)сульфамідів. вивчити фізико-хімічні властивості та дослідити фармакологічну активність синтезованих сполук, а також проаналізувати звязок «структура - активність».Як вихідну сполуку для синтезу 4-метил-2-хлорохінолін-6-сульфамідів було використано 4-метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфохлорид, одержаний сульфохлоруванням хінолону 3, одержаного в процесі конденсації аніліну 1 з ацетооцтовим естером за методом Кнорра та подальшою гетероциклізацією в середовищі концентрованої сульфатної кислоти аніліду 2 (схема 1): Схема 1 Подальше кипятіння сульфамідів 5а-о в надлишку фосфор трихлороксиду протягом 30 хвилин приводить до утворення цільових 4-метил-2-хлорохінолін-6-алкіл-(гетерил-, арил-)сульфамідів 7а-о з виходом 68-75%. Так, ЯМР 1Н-спектр диметиламіду 4-метил-2-хлорохінолін-6-сульфокислоти (7в) містить синглетний сигнал протона в С-3 положенні хінолінового гетероциклу при 7,66 м. ч., синглет метильної групи в четвертому положенню проявляється при 2,77 м. ч., на відміну від положення синглетів диметиламіду 4-метил-1,2-дигідрохінолін-2-он-6-сульфокислоти (5в), у якого сигнал протону в С-3 положенні та сигнал протонів метильної групи проявляються в більш сильних полях при 6,52 м. ч. та 2,46 м. ч. відповідно. Так, синтез 2-ариламінохінолінів було здійснено за реакцією Ульмана (метод І) при нагріванні 4-метил-2-хлорохінолін-6-сульфаміду 7н з ариламінами в співвідношенні 1:3 в середовищі ДМФА протягом 2 годин з додаванням каталізатора міді або купрум(ІІ)оксиду (схема 3). Але при спробі проведення реакції в даних умовах, а також в умовах реакції Ульмана та її можливих модифікацій, або в присутності кислоти хлороводневої були виділені вихідні 4-метил-2-хлорохінолін-6-сульфаміди або 4-метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфаміди (схема 5).У дисертаційній роботі вперше наведено експериментально-теоретичне узагальнення та запропоновано вирішення наукової задачі, що полягає в цілеспрямованому синтезі біологічно активних речовин у ряду похідних 2-R-4-метил-6-R’-сульфонілхінолінів, які поєднують у своїй структурі молекулу хіноліну та сульфамідний фрагмент або сульфогрупу. Досліджено фізико-хімічні та фармакологічні властивості синтезованих сполук та встановлено закономірності звязку «структура - біологічна активність».

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ