Синтез, будова та біологічна активність похідних 1-гідрокси-3-оксо-5,6-дигідро-3н-піроло[3,2,1-ij]хінолін-2-карбонової кислоти - Автореферат

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наукЦікавими обєктами як для хімічного, так і для фармакологічного дослідження є конденсовані гетероцикли, які вміщують у своїй структурі фрагмент 4-гідроксихінолону-2, зокрема похідні піроло[3,2,1-ij]хіноліну. Для досягнення зазначеної мети були поставлені наступні задачі: - розробити препаративні методи одержання та здійснити синтез 1-гідрокси-3-оксо-5,6-дигідро-3Н-піроло[3,2,1-ij]хінолін-2-карбонової кислоти, її складних ефірів та N-R-амідів з використанням доступних реагентів; Вперше проведене деріватографічне вивчення термічної стійкості цієї сполуки, на підставі чого запропонована методика її наступної гетероциклізації в етил-1-гідрокси-3-оксо-5,6-дигідро-3Н-піроло[3,2,1-ij]хінолін-2-карбоксилат, яка дозволяє уникнути утворення небажаного метан-три-N-(індолін-1-іл)-карбоксаміду. Розроблені доступні способи амідування етилового ефіру 1-гідрокси-3-оксо-5,6-дигідро-3Н-піроло[3,2,1-ij]хінолін-2-карбонової кислоти алкіл-, арилалкіл-, арил-та гетериламінами, які дозволяють синтезувати відповідні N-R-аміди з препаративно високими виходами при мінімальних затратах реактивів та часу. Здійснено синтез гідразиду 1-гідрокси-3-оксо-5,6-дигідро-3Н-піроло[3,2,1-ij]хінолін-2-карбонової кислоти, при вивченні хімічних властивостей якого вперше виявлене незвичайно легке перетворення у симетричний N,N"-ди-(1-гідрокси-3-оксо-5,6-дигідро-3Н-піроло[3,2,1-ij]2-хіноліноїл)-гідразин.Одним з таких прикладів є синтез етилового ефіру 1-гідрокси-3-оксо-5,6-дигідро-3Н-піроло[3,2,1-ij]хінолін-2-карбонової кислоти (3), який полягає в конденсації індоліну (1) з триетиловим ефіром метантрикарбонової кислоти (2). Після завершення реакції утворений етиловий ефір 1-гідрокси-3-оксо-5,6-дигідро-3Н-піроло[3,2,1-ij]хінолін-2-карбонової кислоти (3) доцільно очищати через 4-О-натрієву сіль. Разом з тим, повільне додавання ефірів 4 чи 6 в попередньо нагрітий до 215-225 ОС дифенілоксид (ДФО) дозволяє одержувати відповідно етиловий ефір (3) чи (індолін-1-іл)-амід (7) 1-гідрокси-3-оксо-5,6-дигідро-3Н-піроло-[3,2,1-ij]-хінолін-2-карбонової кислоти з високими виходами. Для трансформації етилового ефіру 1-гідрокси-3-оксо-5,6-дигідро-3Н-піроло[3,2,1-ij]хінолін-2-карбонової кислоти (3) в алкіл-, арил-чи гетериламіди, що представляють інтерес як потенційні біологічно активні речовини, в літературі запропонована обробка 40%-вим надлишком відповідного аміну в киплячому бромбензолі протягом 20 годин з наступною відгонкою розчинника під пониженим тиском та очисткою кінцевих продуктів. Як виявилось, перетворення ефіру 3 в алкіламіди 1-гідрокси-3-оксо-5,6-дигідро-3Н-піроло[3,2,1-ij]хінолін-2-карбонової кислоти (8) легко здійснюється у киплячому етанолі, а з газоподібними амінами навіть і при кімнатній температурі, причому хроматографічний моніторинг свідчить про те, що в більшості випадків реакція закінчується вже через 2-3 години (Схема 3).З метою виявлення нових біологічно активних речовин здійснено синтез великої серії амідованих похідних 1-гідрокси-3-оксо-5,6-дигідро-3Н-піроло[3,2,1-ij]хінолін-2-карбонової кислоти. Запропоновано модифікований метод одержання вихідного етилового ефіру 1-гідрокси-3-оксо-5,6-дигідро-3Н-піроло[3,2,1-ij]хінолін-2-карбонової кислоти шляхом конденсації індоліну з триетилметантрикарбоксилатом при температурі 215 °С і еквімолярному співвідношенні реагентів. Розроблені ефективні способи амідування 1-гідрокси-3-оксо-5,6-дигідро-3Н-піроло[3,2,1-ij]хінолін-2-карбонової кислоти або її етилового ефіру алкіл-, арилалкіл-, арил-та гетериламінами, які дозволяють синтезувати відповідні цільові N-R-аміди з препаративно високими виходами при мінімальних затратах реактивів та часу.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ