Синтез біологічно активних речовин в ряду похідних 2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти - Автореферат

НАЦІОНАЛЬНА ФАРМАЦЕВТИЧНА АКАДЕМІЯ УКРАЇНИ СИНТЕЗ БІОЛОГІЧНО АКТИВНИХ РЕЧОВИН В РЯДУ ПОХІДНИХ 2-ОКСО-4-ГІДРОКСИХІНОЛІН-3-ОЦТОВОЇ КИСЛОТИРобота виконана на кафедрі фармацевтичної хімії Національної фармацевтичної академії України, Міністерство охорони здоровя. Науковий керівник: кандидат фармацевтичних наук, доцент ТАРАН Світлана Григорівна Національна фармацевтична академія України, доцент кафедри фармацевтичної хімії Офіційні опоненти: доктор фармацевтичних наук, професор, Павлій Олександр Іванович, Національна фармацевтична академія України, професор кафедри фармакогнозії доктор фармацевтичних наук, професор, Петюнін Геннадій Павлович, Харківська медична академія післядипломної освіти, завідувач кафедри клінічної біохімії і судовомедичної токсикології На засіданні спеціалізованої Вченої Ради Д 64.605.01 при Національній фармацевтичній академії України за адресою: 310002, м. З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Національної фармацевтичної академії України (310168, м.Цілеспрямований пошук нових оригінальних лікарських субстанцій серед похідних 2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот, який проводиться на кафедрі фармацевтичної хімії НФАУ, вже приносить вагомі результати, серед яких, поперше, слід зазначити потенційний місцевий анестетик "Хіноксікаїн", який одержав дозвіл на проведення клінічних випробувань, 3-бензімідазолілпохідне 2-оксо-4-гідроксихіноліну (знаходиться на завершальній стадії доклінічних досліджень як ефективний антитиреоїдний засіб) та багато інших сполук з високою протизапальною, антимікробною, протитуберкульозною, діуретичною та іншими видами активності. Виходячи з цього, виглядає досить перспективним поширення пошуку потенційних БАР на похідні 2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти, які обєднують в своїй структурі зазначені фармакофори. Виходячи з ефірів 1Н-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти одержати 3-кумаринпохідні 1Н-2-оксо-4-гідроксихінолінів. Розроблені методи синтезу 1Н-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти, її ефірів та амідів, 1Н-2-оксо-4-гідрокси-3-(кумариніл-3")-хінолінів, а також встановлені особливості будови 1Н-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти та її ефірів і амідів можуть бути використані як в органічному синтезі, так і для цілеспрямованого пошуку БАР. Потенційні лікарські субстанції антитиреоїдної (піперидиламід 1Н-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти) та протизапальної (6?-метилпіридил-2?-амід 1Н-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти) дії передано для проведення поглиблених фармакологічних досліджень.Найбільш відомий спосіб одержання 2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти 1 полягає в ацилюванні метилантранілату 2 b-карбо-метоксипропіонілхлоридом 3 з наступною циклізацією аніліду 4 та гідролізі метилового ефіру 2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти 8, що при цьому утворюється (схема 1). Загальновідоме в органічному синтезі стратегічне правило, що вимагає відносити найбільш ризиковані та суперечливі стадії на початок синтетичної схеми, зумовило наші дослідження з пошуку більш раціонального методу одержання 2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтових кислот. Звідси стає зрозумілим, чому основним продуктом таких реакцій є складні ефіри 3-азабензоциклогептен-4,7-діон-6-карбонової кислоти (7), в той час, як ефіри 2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти (8) вдається виділити з вихідом усього лише 4-7%. Із сказаного виходить, що домогтися підвищення виходу метилового ефіру 2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти (8) можливо тільки при умові додаткового активування в аніліді 4 метиленової групи, сусідньої з карбамідною. В цілому, запропонований нами метод дозволяє збільшити вихід метилового ефіру 1Н-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти (8) майже на порядок у порівнянні з відомим (схема 1) і тому може бути рекомендований як препаративний.Синтезовано групу раніше не досліджених біологічно активних похідних 1Н-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти (складні ефіри, аміди) та продукти їх хімичних перетворень - 1Н-2-оксо-3-(кумариніл-3")-4-гідроксихіноліни. Розроблено новий препаративний метод синтезу 1Н-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти, який має суттєві переваги у порівнянні з існуючими методами. Запропоновано новий спосіб одержання вищих алкілових ефірів та N-заміщених амідів 1Н-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти, який базується на використанні раніше не описаного реагенту - 2,3,4,5-тетрагідрофуро[3,2-с]хінолін-2,4-діону. Реакцією конденсації метилового ефіру 1Н-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти з саліциловими альдегідами в середовищі піридину одержано 1Н-2-оксо-3-(кумариніл-3")-4-гідроксихіноліни, які є структурними аналогами потенційного антитиреоїдного засобу - 1Н-2-оксо-3-(бензімідазоліл-2")-4-гідроксихіноліну. Досліджено специфічні особливості будови діалкіламідів 1Н-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти.

Основний зміст роботи